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新辅助治疗在HER2阳性早期乳腺癌中的价值 0 573

楼主：阿里2022-05-05 18:17:18 只看楼主

来源：肿瘤资讯
为促进乳腺癌的精准化、个体化治疗发展，2021年8月6日~8日，第四届肿瘤精准诊疗高峰论坛暨第七届乳腺癌个体化治疗大会隆重举行。会上邀请到国内外多方乳腺癌专家汇聚一堂、集思广益，从各个方面探讨了关于乳腺癌的诊疗以及新药研发等相关问题，其中来自北京大学人民医院的王殊教授在“HER2阳性乳腺癌专场”中，深入解读了新辅助治疗在HER2阳性早期乳腺癌中的价值。现将相关内容整理如下：

新辅助治疗对乳腺癌手术策略的影响
新辅助治疗的概念早在1978年由国外临床提出，意在为局部晚期不可手术患者通过系统性的治疗后减小肿瘤大小，给患者创造手术机会，也让不可保乳的患者获得了保乳的可能性。但新辅助治疗过程中外科临床随即也提出了相关的争议与疑问：
复发风险问题：
尽管新辅助治疗后保乳率有所提升，但是随之而来的局部复发率也在增加。是否新辅助治疗给患者带来了更大的复发风险？对于这类问题，临床分析指出，新辅助治疗的有效性不能与复发率混为一谈，复发风险本身较低的患者，新辅助治疗是十分有效的。但对于本身复发风险较高的患者如需选择新辅助保乳治疗，其相应的获益与风险需要共同承担。
新辅助治疗后的切缘范围：
关于新辅助治疗后保乳手术切缘的范围也是长期困扰临床的疑惑，是按照新辅助治疗的范围切缘？还是原发病灶的范围切缘？在这一问题上临床专家们也各执己见。在2019年中国乳腺癌新辅助治疗专家共识中71%的专家认为，无论新辅助治疗前患者是否可以保乳，在具备完善影像学评估的基础上，只要新辅助治疗后可保乳，且保证切缘充足且阴性的情况下，保乳手术切除的范围可以根据治疗后病灶的大小来确定。该共识推荐将切缘无肿瘤区域2mm以上定义为病理切缘阴性。

保腋窝可能性：
新辅助治疗可使腋窝淋巴结阳性患者降期或降低腋窝淋巴结清扫的比例。目前国内的新辅助治疗实践数据与国外相比有一定的差距，从2006年至2016年荷兰在新辅助化疗后的前哨淋巴结活检保腋窝治疗的临床数据中，有近一半的病例获得治疗后成功保留腋窝的获益。我国仍需努力将新辅助治疗的相关临床研究推进，尽早让我国患者在新辅助治疗后获得保腋窝的可能性。

豁免手术的可能性：
由于新辅助治疗的有效性有目共睹，很多专家提出是否能在新辅助治疗后豁免手术？目前临床上多个研究正在进行，着力研究是否可通过新辅助治疗豁免手术的可能性，但目前相关研究结果均显示病灶无法通过新辅助治疗彻底清除。临床始终相信在此方向努力在将来还是有较大的可能性，期待后续研究成果的进展。
新辅助治疗对远期生存的影响
新辅助治疗对远期生存长久获益是临床与患者终极追求的目标、努力的方向也是存有争议最大的点。随着技术的发展，乳腺癌进入了分类治疗的时代，不同分型的乳腺癌患者近期pCR与远期的获益之间的关联性也有所不同。目前专家们存在争议：新辅助治疗对于远期生存是否可给患者带来正面的获益？pCR是否可作为远期预后的替代指标？目前临床的数据混杂，争议不断。根据最早期使新辅助治疗获批的NOAH研究显示，新辅助治疗阶段加上靶向治疗可明显提高pCR，生存获益明显。但与之相对的NeoALTTO & ALTTO研究显示新辅助治疗在pCR获益的同时并没有带来期的生存获益。ASCO会议上对pCR是否能代表远期获益给出负面评价也证明对于该问题专家们始终无法达成共识。但如果不断质疑新辅助治疗的有效性，临床诊疗的步伐将会有所受阻，专家们对后期的长期获益不会仅仅依据pCR结果来做最终评判。St Gallen最新共识指出，pCR是评估新辅助疗效的重要指标，但评判新辅助治疗的标准方案仍需以长期的EFS和OS终点来确定。这意味着仅有pCR结果的方案是不能作为最终的新辅助推荐方案，远期的EFS和OS亦需要纳入考虑范围内以保证患者的远期生存获益。
为不同分型的患者选择新辅助治疗以达到最佳获益
目前临床研究的探索与评价中需要基于pCR评估指导治疗决策，助力精准治疗，实现治愈目标。对于HER2阳性淋巴结阳性乳腺癌患者新辅助治疗且完成手术后，首先要进行pCR的评估以评价pCR率是否较高，对于pCR获益较高的人群，可直接进行后续的常规治疗，但对于非pCR的高危患者需要给予强化辅助治疗以达到远期的生存获益。
目前临床通过对比四种不同试验结果观察到，无论联合何种化疗方案，曲帕双靶新辅助治疗显著提高pCR率，且不同研究的获益趋势一致。PH双靶适配临床常用的新辅助化疗方案疗效一致，且安全性高，ER-/HER2+的患者应用上甚至可达80%~90% pCR率。目前对于双靶联合蒽环的治疗临床上尚有争议，但其疗效是可肯定的。故新辅助治疗的应用需要针对不同分型的乳腺癌患者选择对的人群方应用合适的新辅助治疗方案方可取得最大程度。

对non-pCR高危人群的强化辅助治疗：
对于非pCR的高危患者如何给予强化是临床医生更关心的问题。KATHERINE是唯一针对高风险HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后仍non-pCR患者的III期临床研究，该研究带来了新的变革。无论患者既往HER2靶向治疗如何，赫赛汀帕妥珠单抗联合新辅助治疗后，T-DM1带来non-pCR患者更佳的生存获益一致。但KATHERINE研究也有其时代的局限性，因其对照组为曲妥珠单抗的单药治疗，疑惑是否有其他替代可以与该研究媲美。基于pCR评估辅助治疗可有相应的探索与展望。对于新辅助联合治疗方案可以延展到联合化疗，联合靶向，联合免疫治疗。包括对non-pCR患者疫苗的应用都给予临床更多的探索机会。
针对non-pCR患者的新药：包括NeuVax疫苗加曲妥珠单抗联合GM-CSF对高风险HER2+乳腺癌（新辅助治疗后未达pCR的患者）的研究以及DC1和WOKVAC疫苗的临床研究正在进行中，期待这些疫苗的临床研究结果能够给non-pCR患者带来新的希望。
对于风险较小的患者的降阶处理：
新辅助治疗是否能为风险较小或者靶向治疗有更大获益的患者治疗后起到降阶获益的可能性。在ASCO报道的WSG-ADAPT研究中纳入风险较小的ER-/HER2+的患者，通过研究单纯双靶治疗或双靶联合弱势化疗的治疗方案进行相关研究以观察患者的pCR、iDFS、dDFS、OS以及安全性。研究结果显示,单纯双靶治疗或双靶联合弱势化疗取得了显著获益pCR（34%~90%）；5年iDFS（87%~98%）；dDFS（92%~98%）；OS（94%~98%）。故新辅助治疗对于风险较小的乳腺癌分型患者所带来的临床获益也是较为显著的。
总结
新辅助治疗在乳腺癌治疗的过程中为不同分型的患者创造了手术的可能性，也带来了保乳，保腋窝的获益。在将来新辅助治疗甚至有希望为患者带来豁免手术的机会。然而临床上对于pCR率是否能替代远期获益指标表示存疑，可以说虽然pCR不是指导新辅助治疗的最佳观察指标，但是它在现阶段给临床带来的辅助观察意义仍不容忽视。它仍可指导临床在新辅助治疗后的阶段采取不同的治疗或是强化治疗手段，为精准治疗以及患者治疗后的长期获益起到不可忽视的作用。