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【用实例说话】局部联合系统综合治疗策略,肝癌患者获超7年长期生存 0194

楼主:阿里2022-05-05 18:03:15 只看楼主
整理:肿瘤资讯来源:肿瘤资讯术后复发是肝癌临床治疗中面临的一大挑战,局部联合系统的综合治疗模式为复发或转移性肝癌治疗带来更多希望。本期分享的这例患者,术后多次复发,后出现腹腔转移、肺转移以及门脉癌栓,在局部治疗联合仑伐替尼+PD-1抑制剂治疗进展后,采用局部治疗联合瑞戈非尼+PD-1抑制剂方案,最佳评效达部分缓解(PR),目前患者生存时间已超过7年,且仍在从该方案治疗中持续获益。

                               
                                病例介绍
                               
                               

        魏小勇 教授江西省肝肿瘤诊疗中心副主任,肝胆肿瘤外科负责人
主任医师,医学博士,南昌大学硕导
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会委员
江西省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
江西省抗癌协会肝癌专业青年委员会主任委员
江西省抗癌协会胆道肿瘤专业青年委员会主任委员
江西省医学会肝病分会肝癌学组副组长
江西省研究型医院学会肝脏外科分会常委、青委会副主任委员
江西省研究型医院学会肝胆外科分会常委、青委会副主任委员
中国抗癌协会胆道肿瘤专业青年委员会委员
中国研究型医院协会介入医学专业青年委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会委员
国家肿瘤微创联盟普通外科专业委员会委员
江西省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会常委兼秘书
江西省抗癌协会肿瘤MDT专业委员会常委兼秘书,
江西省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
江西省保健协会肝胆胰专业委员会常委
江西省科技创新团队(肝癌外科治疗)负责人
以第一作者或通讯作者发表SCI及中华系列文章十篇,主持国家及省科技计划项目多项;江西全媒体系列丛书主编
         
病例讲课视频
入院情况
患者男,50岁。现病史:患者上腹部间断疼痛不适半月,外院检查发现“肝占位性病变”于2015年1月15日入院。
查体:ECOG评分1分,腹软,上腹部轻压痛,右侧肋弓可触及肝脏下缘;质硬,边缘钝、活动度差,脾肋下未及,余均无异常。
既往史:发现乙肝病史10余年,未抗病毒药物治疗。家族史:无特殊。
实验室检查: HBsAg+, HBeAb+, HBcAb+; 乙肝DNA复制3.47×104IU/ml;甲胎蛋白(AFP)8533ng/ml, 白蛋白41g/L,总胆红素16.20μmol/L,天门冬氨酸氨基转移酶72 U/L,丙氨酸氨基转移酶62 U/L。血常规及凝血功能未见明显异常。
2015年1月16日增强CT示,肿瘤突出外侧,单发,肝硬化严重(图1)。患者诊断:原发性肝癌Ⅰa期。

图1.2015年1月16日增强CT
手术治疗
于2015年1月21日在全麻下行肿瘤切除术,因患者肿瘤大于5cm,有术后复发高危因素,于2015年3月1日行预防性介入治疗。后定期复查。
局部治疗+索拉非尼
2015年9月29日复查CT示,右肝和左肝动脉期有强化结节,提示肿瘤复发(图2),行介入治疗。

图2.2015年9月29日CT
2016年1月18日复查CT示,介入后碘油沉积好,病灶控制较为理想(图3)。

图3.2016年1月18日CT
2016年7月13日复查CT示,肝顶部强化结节,再次行介入治疗(图4)。

图4.2016年7月13日CT与介入治疗
2017年3月14日复查CT,腹腔出现转移瘤,约4cm(图5),行无水酒精注射。因此时考虑有种植转移,给予索拉非尼全身治疗。



图5.2017年3月14日复查CT
2017年5月11日复查CT,较2017年3月14日片,腹腔转移瘤明显的缩小坏死(图6)。

图6.2017年5月11日复查CT
2017年7月5日复查,腹腔转移瘤较前继续缩小;剑突下发现转移瘤,由于病灶表浅,2017年7月11日局麻下手术切除(图7)。术后病理显示转移性肝细胞癌。



图7.2017年7月5日复查CT
2018年5月4日复查CT,剑突下未见明显异常,腹腔转移瘤较前缩小(图8)。但在肝S2段发现新增病灶(图9)。

图8.2018年5月4日复查CT,剑突下及腹腔转移瘤片

图9.2018年5月4日复查CT,肝S2段发现新增病灶
2018年5月10日行超声引导微波消融,消融结束后超声造影提示肿瘤消融后坏死(图10)。

图10.2018年5月10日彩超定位微波消融
2018年6月21日复查,腹腔转移瘤稳定,无活性,CT提示继续缩小;S2段肿瘤消融后坏死,AFP降至4.5ng/ml,继续抗病毒+索拉非尼治疗。



图11.2018年6月21日复查CT
局部治疗联合仑伐替尼+PD-1抑制剂
索拉非尼治疗用药4年多后,2021年4月23日复查CT,肝顶部多发“快进快出”结节,考虑肿瘤较前进展;胸部有结节(图12)。肝脏行TACE;肺部转移瘤行消融治疗。

图12.2021年4月23日复查CT
肝脏行TACE+肺部转移瘤行微波消融术后,2021年4月28日开始口服仑伐替尼8mg/次QD+PD-1抑制剂系统治疗。
2021年 8月19日复查CT示,右肝多发病灶,门静脉右支出现癌栓,肝脏病灶明显进展,肺部病灶稳定(图13)。即仑伐替尼用药近4个月时,疾病进展。

图13.2021年8月19日复查CT
介入治疗联合瑞戈非尼+PD-1抑制剂
由于疾病进展,患者于2021年8月23日行TACE+HAIC:①术中碘油10ml栓塞部分肿瘤供血血管;②超选肿瘤供血后改良FOLFOX泵药方案。并于2021年8月25日开始口服瑞戈非尼(120mg,QD,PO)+PD-1抑制剂治疗。
2021年10月26日复查CT示,肝脏病灶控制良好,尤其是门脉癌栓坏死明显(图14)。

图14.瑞戈非尼治疗前后,门脉癌栓对比
患者于2021年11月1日行脾脏部分栓塞+TACE++HAIC,介入术后继续瑞戈非尼(120mg,QD,PO)+PD-1抑制剂治疗。
2022年1月23日复查CT,患者肝右叶肿块较前缩小,门静脉癌栓较强稍退缩,腹腔积液较前稍增多,肺部结节呈消融术后改变较前无明显变化(图15),疗效评价PR。

图15.2022年1月23日复查CT
2022年4月因疫情在当地复查,提示肿瘤进一步缩小坏死。目前仍采用瑞戈非尼+PD-1抑制剂治疗方案治疗中。
治疗经过:



        周存才中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会委员
中国医师协会肝脏外科医师委员会委员
中国医师协会肝癌专业委员会委员
中国研究型医院学会消化外科专业委员会委员
中国医促会加速康复外科专业委员会肝脏外科学组委员
中国肝癌门静脉癌栓联盟理事
中国临床决策辅助系统计划性肝切除专家委员会委员
国际肝胆胰协会会员
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会常委
国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)放射介入治疗专家委员会委员
江西省医学会肝病学分会常委兼肝癌学组组长
江西省抗癌协会肝癌专业委员会前任及后任主任委员
江西省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会主任委员
江西省研究型医院学会肝胆外科专业委员会副主任委员
江西省整合医学会外科学分会常委


病例点评视频
该例患者初诊时为单发约5cm肿瘤,经手术治疗后,后续多次、多部位复发,包括腹腔转移、肺转移以及门脉癌栓等。经过临床医生与患者的积极努力,患者至今生存时间已超7年,且目前仍在持续获益中。该病例的治疗过程也为我们带来了一些思考与启示。
第一,该病例历经手术、TACE、HAIC、消融等局部治疗,有机联合系统治疗药物,为患者带来长期的生存获益。瑞戈非尼作为一种靶点丰富的酪氨酸激酶抑制剂,是目前国内外指南一致推荐的标准二线治疗药物[1-3],优势良多。自2007年索拉非尼上市以来,如仑伐替尼、靶免联合等新药物和新手段的不断进展,肝癌治疗疗效不断改善,但仍不能满足目前的临床治疗需求,尚需各个科室的肿瘤医生、学者等共同努力,进一步提高肝癌的治疗效果。
第二为病理方面。该例患者有乙肝病史,实验室检查AFP为8533ng/ml,但免疫组化结果显示AFP为阴性。经与病理科医生讨论发现,可能是由于进行免疫组化时一抗没有结合上去,导致了AFP假阴性的结果。此外,免疫组化结果显示,CD34为阳性,提示肝脏血管丰富,与患者实际病情相吻合;但Ki67却显示<5%,提示肿瘤增长速度缓慢,恶性程度较低。因此,CD34与Ki67反应的肿瘤状况并不一致。最后,我们看到该例肝细胞癌患者的免疫组化结果显示癌胚抗原(CEA)为阳性。这即提示了肝细胞癌在具有普遍性的同时,也具有其特殊性与异质性。
第三,该例患者2015年1月行手术切除的肿瘤位于肝左内叶S4。治疗后仅8个月,即在同侧(距离手术切缘约7.5cm)和对侧(距离手术切缘约5cm)出现新的病灶;术后17个月右肝再次出现新发病灶,距离切缘约3cm;术后3年4个月再次复发,在同侧出现新病灶,仍距离切缘较远;术后6年3个月时,在对侧的右肝,新发多个结节,距切缘均在3cm以上,且左肺转移。而在术后6年7个月时,出现门静脉右支癌栓。那么,这就给我们带了以下几个问题:
①6年多的时间内4次复发,多个复发病灶为单克隆还是多起源?既往国内中心进行过相关方面的研究,但由于费用高昂,仅做了尝试性研究;而我国肝癌病理诊断指南则提出4种方法以判断单克隆或多起源,但请教相关专家后发现其意见并不一致。
②新复发的病灶与手术切除病灶距离较远,是否可以推断复发灶与手术切除灶并非同一起源?因为一般而言,若为同一起源,多数是通过门静脉播散转移而来,这类复发灶通常会位于手术切缘附近。
③患者经历前面4次复发后才出现门静脉癌栓。我们看到,患者手术位置为肝左内叶,而癌栓位于右肝,是否提示右肝的复发病灶与最初左肝的肿瘤无关?即使对于左肝复发灶而言,手术在肝左内叶,但2次复发却位于肝左外叶,若复发灶是经门静脉播散而转移至此,在6年多的时间内,为什么左肝门静脉并未发生癌栓?因此,基于这方面进行判断,肝左外叶的复发是否也为多起源呢?
④该例患者的治疗过程对于手术方式的选择有何指导意义?若不考虑患者肝硬化情况,该患者应选择解剖性切除还是局部切除?若行局部切除,切缘为0.5cm、1cm还是2cm?这是临床面临的现实也是长期争论性的问题。针对该问题,我们中心连续收集了2012年至2021年底的近10年来肝癌局部切除的病例,将肝癌复发分成切缘型、同侧型、对侧型和全肝型,目前我们正在总结这方面的资料,后续会呈现给大家。
⑤腹腔种植与切口种植的问题。该患者术后2年2个月时,在右上腹发现腹腔种植转移,直径4cm;术后2年半时,发现了切口上端种植转移,直径1.4cm。事实上,若手术顺利,肝癌没有破裂,加之开腹手术,一般不会发生种植转移。但该患者腹腔种植、切口种植,一定有其原因。经查阅患者最初资料,总结有以下三点可能原因:1)CT显示肿瘤大部分突出肝脏,且距肝脏很远,基于经验可以判断该肿瘤曾出现过破裂;2)手术记录显示,打开腹腔时,腹腔有700ml积血,肿瘤表面破裂;3)大网膜与肿瘤紧密粘连,肝下严重粘连,第一肝门无法解剖出来,最后在未阻断第一肝门的情况下强行切除了肿瘤;但正常情况下,局部通常不会出现严重粘连。因此,综合以上3点推测肿瘤既往发生过破裂,此次再一次破裂。那么,肿瘤破裂是否一定发生种植呢?该例患者,我们在腹腔冲洗、切口冲洗、切口缝合等操作上均按照要求严格、严谨执行。但患者术后2年多之后还是发生了腹腔种植、切口种植。作为外科医生已经尽力,一些因素也并非外科医生所能左右。
总体而言,该病例基于局部与系统治疗的综合治疗策略,目前患者生存时间已超7年,在为患者带来长期生存的同时也为临床带来了值得思考与探索的问题,期待进一步的探索,以期为更多肝癌患者带来更多临床获益。

参考文献
[1]中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南(2022版).
[2]NCCN Guidelines. Hepatobiliary Cancers, Version 4.2021.
[3]中国卫生健康委.原发性肝癌诊疗指南(2022版).
责任编辑:肿瘤资讯-Jelly
排版编辑:H.K.版权声明
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作者:游客
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