整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯2020年11月18~21日，2020年结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会在美国迈阿密召开。CTOS成立于1995年，是一个由主要专注于结缔组织肿瘤的医生和科学家组成的国际组织。该协会的目标是推动结缔组织肿瘤患者的治疗，并增加肿瘤生物学包括基础和临床研究等方面的知识。在本次年会上，瑞派替尼两项基于INVICTUS研究的分析结果公布，证实既往接受过三线或以上治疗的晚期胃肠间质瘤（GIST）患者表现出非常大的耐药突变异质性，而瑞派替尼则能够广泛抑制耐药突变，对所有耐药突变都有效。【肿瘤资讯】特邀辽宁省肿瘤医院郑志超教授对INVICTUS研究两项探索性分析结果进行解读。 Paper #26 3443599：接受四线治疗的晚期GIST患者，KIT/PDGFRA突变具有高度异质性——来自Ⅲ期INVICTUS研究基因组分析数据 KIT/PDGFRA基因近膜区（外显子11）和胞外区（外显子9）突变是GIST的早期致癌基因事件，而在激酶结构域内发生其他突变（外显子13、14、17、18）是KIT激酶抑制剂的主要耐药机制。目前已经获批的二线和三线药物仅能针对少数继发突变。瑞派替尼是一个TKI开关口袋抑制剂，专门针对广谱的KIT和PDGFRA突变。本届CTOS年会发表的这项报告，对Ⅲ期INVICTUS研究中接受四线或以上治疗的GIST患者的基因突变结果进行分析，旨在评估耐药人群中继发突变的异质性。 研究共随机入组了129例患者，其中分别有128例和122例患者采集了肿瘤组织和血浆标本。研究采集了患者在上一线治疗后、开始研究之前的活检组织标本，采用覆盖324个基因的二代测序（NGS）panel进行检测。同时收集患者第1周期第1天剂量开始前的外周血标本（血浆循环肿瘤DNA，ctDNA）进行NGS液体活检（覆盖73个基因）。两个检测panel均覆盖KIT和PDGFRA基因。对肿瘤组织进行NGS检测发现，最常见的突变为KIT基因外显子11突变（67%），其次为外显子9（18%）、外显子13或17（4%）和PDGFRA 外显子18（3%）突变。此外，还有9%的患者未检测到KIT/PDGFRA突变。在携带KIT基因外显子9或11突变的患者中，67%的样本检测到至少1个继发突变，9%的患者检测到2个或以上的继发突变。肿瘤组织标本中检测到的患者的原发性突变亚型和KIT继发突变总结见图1和2。与外显子13/14（ATP结合区）相比，外显子17/18（活化环）突变更加多样化。在外显子17/18中有15种不同突变，在外显子13/14中有5种不同突变，肿瘤组织标本中检测到的非外显子9/11 KIT突变总结见图3。  图1. 基线肿瘤组织活检检测到的原发性突变亚型  图2. 肿瘤组织活检检测到的KIT继发突变  图3. 肿瘤组织标本中检测到的非外显子9/11 KIT突变 在血浆标本中，78%的患者检测到KIT/PDGFRA突变。在这些携带KIT/PDGFRA原发突变的患者中，70%的患者合并至少1个继发突变，20%的患者合并2个或以上继发突变。携带KIT 基因外显子9原发突变的患者，与外显子11原发突变的患者相比，表现出较少的继发突变。在3例PDGFRA突变的患者中，仅1例为PDGFRA 外显子18突变。液体活检标本中检测到的患者的原发性突变亚型和KIT继发突变总结见下图4和5。液体活检比肿瘤组织活检检测到更多突变，在外显子17/18中有26种不同突变，在外显子13/14中有12种不同突变，液体活检标本中检测到的非外显子9/11 KIT突变总结见图6。  图4. 基线液体活检检测到的原发性突变亚型  图5. 液体活检检测到的KIT继发突变  图6. 液体活检标本中检测到的非外显子9/11 KIT突变 综合分析组织和血浆标本检测的结果，73%的患者检测到耐药突变。在1例耐药患者中，甚至可以检测到至少4个外显子（KIT 外显子13/14/17/18）突变；3例患者检测到PGDFRA 外显子18 非D824V突变。组织和液体活检检测到的KIT/PDGFRA基因突变谱总结见图7。  图7. 组织和液体活检检测到的KIT/PDGFRA基因突变谱 小结 这是目前通过肿瘤组织活检和液体活检，对接受四线或以上治疗的晚期GIST患者进行的最大样本量的基因分析报道。肿瘤组织活检联合液体活检，可以增加耐药突变的检出率。突变谱分析显示，在既往接受过至少三线治疗的KIT/PDGFRA突变患者中，耐药突变类型具有很大的复杂性和异质性，这就提示在后线治疗上，需要一个可以有效地克服广谱耐药突变的治疗药物。 Poster #167 3464033：瑞派替尼用于晚期GIST患者四线治疗，对所有KIT/PDGFRA突变类型均有效——来自 Ⅲ期INVICTUS研究的分析 瑞派替尼是新型的开关控制抑制剂，通过独特的双重作用机制调节激酶开关口袋和活化环。 基于INVICTUS研究结果，2020年5月瑞派替尼获FDA批准用于先前接受了3种或更多种激酶抑制剂（包括伊马替尼）治疗的晚期GIST成人患者。本届CTOS年会上发布的这一来自INVICTUS研究的探索性分析，旨在评估瑞派替尼用于KIT/PDGFRA不同突变类型患者的疗效。综合肿瘤组织和液体活检基因检测结果，分析KIT/PDGFRA 不同突变类型。在探索性分析中，进行KIT/PDGFRA 突变类型和瑞派替尼临床疗效的相关性分析。 本次分析的截止日期是2019年5月31日。研究共入组了129例患者，瑞派替尼组和安慰剂组分别为85例和44例。对肿瘤组织和ctDNA进行综合分析，共检测了124例（96.1%）患者的KIT/PDGFRA基因突变状态。其中，115例患者检测到KIT/PDGFRA突变（KIT 突变，n = 112；PDGFRA突变，n = 3），其余9例患者未检测到KIT/PDGFRA 基因突变，患者的基因状态总结见下图8A。根据患者的基因突变类型进行疗效分析，结果显示，与安慰剂相比， 瑞派替尼组无进展生存期（PFS）在所有原发突变亚组中均有获益，见下图8B。肿瘤组织检测发现了10例KIT/PDGFRA野生型患者，这些野生型患者在两组之间的分布均衡：7例接受瑞派替尼治疗，中位PFS为5.7个月；3例接受安慰剂治疗的患者，中位PFS为2.1个月。3例PDGFRA突变的患者（均不是外显子18 D842V突变）接受瑞派替尼治疗后，PFS分别为0.9、1.7和6.5个月。  图8A. 患者的基因突变类型分析  图8B. 不同突变类型亚组均观察到PFS获益 综合分析组织和液体活检基因检测结果中不同类型KIT突变的患者，将其分为4组：KIT外显子9突变型、外显子11突变型、外显子13突变型和外显子17突变型。如果患者同时携带2个或以上突变，则可以同时将其纳入到不同组。结果显示，KIT基因外显子9/11/13/17突变类型患者，接受瑞派替尼治疗的临床获益均优于安慰剂，见图9。  图9. 不同KIT基因突变类型患者的疗效分析 (联合组织活检和液体活检) 此外，这一探索性分析还发现INVICTUS研究纳入的人群，具有复杂的、高异质性的基因突变谱。相比于传统的单纯基于组织标本的基因分析，这一研究结合了组织和液体活检的结果，可以检测到多种类型的二次突变，研究发现合并继发突变的患者高达73%；在单一患者中，甚至可以检测到患者同时合并4个外显子继发突变。图10显示了KIT外显子11和外显子9突变患者检测到的继发突变。  图10. KIT外显子11和外显子9突变患者检测到的继发突变 (联合组织活检和液体活检) 值得一提的是，与INVICTUS研究主要终点分析结果一致，不同突变类型亚组分析显示，瑞派替尼的PFS均优于安慰剂，见图11。  图11. 不同突变类型亚组分析显示瑞派替尼的PFS均优于安慰剂 小结 在这一探索性分析中，瑞派替尼用于携带不同KIT/PDGFRA突变类型的晚期GIST患者四线或以上治疗，均显示出有临床意义的疗效获益。总体而言，这一研究结果证实，在既往接受过包括伊马替尼在内的至少3个或以上TKI治疗的晚期GITS患者中，瑞派替尼显示出对KIT/PDGFRA突变广谱的抑制作用，验证了其特殊的临床作用机制。与此同时，通过整合肿瘤组织和液体活检结果，可以更广泛地发现继发突变谱，瑞派替尼在不同耐药突变亚组中均显示出疗效。 专家点评胃肠间质瘤（GIST）是一种比较明确的由驱动基因突变导致的疾病，90%左右的GIST由KIT或者PDGFRA突变导致。正是基于对疾病驱动基因的认识，晚期GIST治疗全面进入靶向治疗时代。然而，接受一线伊马替尼治疗的患者，大多数不可避免会出现耐药，这就需要后续能有针对继发耐药突变的药物。目前已经获批的二线和三线药物，舒尼替尼和瑞戈非尼，仅能克服少数几个耐药突变，因此临床获益人群有限。瑞派替尼是一个新型的口服KIT和PDGFRA激酶抑制剂，可强效抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变。与其他激酶抑制剂不同，瑞派替尼具有独特的双重作用机制，可以结合开关口袋，同时抑制活化环，使激酶持久处于非活化状态。基于这一独特的作用机制，在其他药物出现耐药突变的情况下，瑞派替尼仍能发挥作用。INVICTUS研究旨在评估新药瑞派替尼用于晚期GIST四线或以上治疗，对比安慰剂能否给患者带来疗效获益。既往研究结果已经证实了瑞派替尼对比安慰剂，可以带来PFS和总生存（OS）的双重获益。基于这一研究结果，瑞派替尼已经获批用于晚期GIST患者四线或以上治疗。 在本次大会上报道的这两项研究，均是基于INVICTUS研究的探索性分析。其中一项分析是对入组患者进行肿瘤组织和血浆标本NGS检测，发现在既往接受过多线治疗的晚期GIST患者中，在原发突变的基础上，大多数患者出现继发突变，且继发突变类型具有很大的异质性，这就要求在后线治疗上，需要可以广泛克服耐药突变的有效药物。瑞派替尼具有双重作用机制，可以满足广泛性抑制KIT/PDGFRA继发性耐药突变和难治性原发突变这一要求，而这一机制的优势也在另一项探索性分析中得到了证实，瑞派替尼在携带不同KIT/PDGFRA突变类型的晚期GIST患者的四线或以上治疗中均显示PFS获益。这两项分析结果为瑞派替尼用于晚期GIST患者后线治疗提供了更为有力的证据。 参考文献1. Schöffski P, Bauer S, Heinrich M, et al. RIPRETINIB DEMONSTRATED ACTIVITY ACROSS ALL KIT/PDGFRA MUTATIONS IN PATIENTS WITH FOURTH-LINE ADVANCED GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR: ANALYSIS FROM THE PHASE 3 INVICTUS STUDY. 2020 CTOS, Poster #167 3464033. 2. Schöffski P, Heinrich M, George S, et al. CHARACTERIZATION OF THE EXTENSIVE HETEROGENEITY OF KIT/PDGFRA MUTATIONS IN PATIENTS WITH FOURTH-LINE ADVANCED GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR: GENOMIC ANALYSIS OF THE PHASE 3 INVICTUS STUDY. 2020 CTOS, Paper #26 3443599. 责任编辑：Linda 排版编辑：Frank版权声明 版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：亚西亚健康-肿瘤医生APP”。 |
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