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6月5日，清华大学宣布，清华大学医学院颜宁教授课题组在国际上首次解析了人葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构，初步揭示了其工作机制和相关疾病的致病机制。这一研究成果被国际学术界誉为“里程碑式”的重大科学成果。 有望阻断癌细胞的营养，“饿死癌细胞” 葡萄糖是地球上各种生物最重要、最基本的能量来源，也是人类大脑和神经系统最重要的能量来源。葡萄糖代谢的第一步是进入细胞，但亲水的葡萄糖溶于水，而疏水的细胞膜就像一层油。因此，葡萄糖本身不能穿过细胞膜进入细胞发挥作用，所以必须依赖转运蛋白。葡萄糖转运蛋白嵌入细胞膜，就像在疏水性细胞膜上打开一扇门，可以将葡萄糖从细胞外转移到细胞内。 葡萄糖跨膜转运的研究已有约100年的历史。转运葡萄糖的蛋白GLUT1于1977年首次从红细胞中分离出来，其基因序列于1985年被鉴定出来。此后，获得GLUT1的三维结构以真正了解其转运机制成为该领域的前沿和最困难的研究热点。在过去的几十年里，美国、日本、德国、英国和其他国家的许多世界顶级实验室已经或正在尽最大努力解决这个问题，但他们从未成功过。颜宁介绍，转运蛋白GLUT1几乎存在于人体的每一个细胞中，是大脑、神经系统、肌肉等组织器官中最重要的葡萄糖转运蛋白，对于维持人类正常的生理功能极其重要。一方面，如果转运蛋白GLUT1部分缺失，会导致脑萎缩、智力低下、发育迟缓、癫痫等一系列疾病。、以及由于葡萄糖不能被人体及时使用和消耗而导致的血糖浓度异常升高。另一方面，转运蛋白GLUT1在癌细胞的代谢中也起着重要作用。“癌细胞要生存，需要依靠葡萄糖作为‘配给品’。由于癌细胞消化葡萄糖产生的能量不到普通细胞的15%，癌细胞需要摄入比正常细胞更多的葡萄糖，这意味着它们需要携带更多的葡萄糖转运蛋白GLUT1来完成葡萄糖从细胞外转移到细胞内的过程。”“因此，如果能够明确研究转运蛋白GLUT1的组成、结构和工作机制，就有可能通过调控实现对葡萄糖转运的人工干预，不仅可以增加正常细胞内葡萄糖的供应，达到治疗相关疾病的目的，还可以通过特异性阻断葡萄糖对癌细胞的供应，达到抑制癌细胞生长的目的。”颜宁介绍。颜宁还强调:“很多疾病病因复杂，特别是癌症是最复杂的疾病，我们的科学研究非常基础。从基础科学研究到转化还有很长的路要走。但通过多项基础科研成果，逐步积累线索，可以更好地了解致病机理，希望最终有可能治愈疾病。” 可以帮助人类理解最基本的分子运输过程 
据介绍，这一成果不仅是葡萄糖转运蛋白研究的重大突破，也为理解其他具有重要生理功能的糖转运蛋白的转运机制提供了重要的分子基础，揭示了人体内维持生命的基本物质向细胞膜转运的过程，对人类进一步认识生命过程具有重要的指导意义。清华大学医学院白潞教授说:“这一成果的意义主要在于两个方面。首先，从科学研究的角度来看，它是第一个揭示人类转运体结构的，可以帮助人类理解生命科学中最基本的过程——分子转运。从临床角度来看，有助于了解儿童癫痫、癌症和糖尿病的发病机制，同时可作为药物研发的潜在靶点。”这一成果在《自然》杂志上发表后，2012年诺贝尔化学奖获得者Brian Kebir评论说:“哺乳动物膜蛋白结构的研究远比细菌同源蛋白的研究要困难，所以迄今为止获得的哺乳动物膜蛋白结构很少。然而，为了开发治疗人类疾病的药物，获得人体转运蛋白的结构是非常重要的。GLUT1本身的结构分析是一项极具挑战性和风险性的工作，因此是一项伟大的成就。”美国科学院院士、美国加州大学洛杉矶分校教授、转运体研究专家罗纳德·卡波评论说:“学术界对GLUT1的结构研究已经有半个世纪了，颜宁是世界上第一个获得GLUT1晶体结构的人。在某种程度上，她打败了过去50年来所有从事其结构研究的科学家。这也是迄今为止获得的第一个人源转运体结构，代表了一项重要的技术突破。这一成果对于研究癌症和糖尿病的意义不言而喻！”美国科学院院士、麻省理工学院教授、GLUT1基因克隆人Harvey Laudis评论道，“这是一个极其重要的成果，终于清晰地揭示了GLUT1的12个跨膜结构和转运机制，从基因被克隆到现在已经被猜测了30年。” 对葡萄糖转运机制的完整理解只有一步之遥 葡萄糖转运蛋白GLUT1在人体内具有活性。发现其结构后，进一步了解其运行机制是下一步的研究方向。据颜宁介绍，目前已发现葡萄糖转运蛋白GLUT1晶体结构的一种构象。结合我们团队早在2012年就发现的细菌葡萄糖转运蛋白的两种构象，只要发现另一种构象，就可以相对完整地了解葡萄糖在人体内运行机制的全过程。值得一提的是，这一里程碑式的科研成果是由清华大学的一个年轻团队完成的。现年37岁的颜宁是中国生命科学领域杰出的青年科学家。自2007年从普林斯顿大学回到清华医学院担任教授以来，先后在《自然》、《科学》、《细胞》三家国际知名期刊发表论文9篇，其成果被美国《科学》杂志2009年、2012年评为年度十大科学进步，并入选2012年中国十大科学进步。第一作者邓东博士出生于20世纪80年代。他刚从清华大学博士毕业就开始了博士后研究。三位共同第一作者均为90后，许超、吴建平目前为清华大学博士二年级学生，共同第一作者孙鹏程为生命学院本科生，第二年加入其班主任颜宁实验室。此外，清华化学与生物基础科学实验班五年级博士生闫创业、清华数理基础科学一年级博士生胡也为本次研究做出了重要贡献。颜宁研究团队于2009年开始GLUT1的研究。在五年攻关中，他们大胆创新，先后在研究思路和实验技术上取得重要突破，奠定了我国在结构生物学前沿领域的领先优势。 |
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