肿瘤治疗新技术 医术天地

  • 用微信扫描以下二维码

    更多移动资讯等着你

  • 抗癌故事

网聚医学资讯平台

首页
/
肿瘤医学科普
/
肿瘤前沿技术
/
肿瘤医学论坛
/
肿瘤医学文献
/
肿瘤医疗资讯
/
肿瘤名医
/
肿瘤问答
/

【海普周报】癌症免疫治疗-名词解释:肿瘤新抗原 0211

楼主:阿里2022-01-26 00:31:08 只看楼主
  肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)是肿瘤细胞特有或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的抗原,包括致瘤病毒整合进基因组产生的抗原和突变蛋白产生的抗原;同时由于是肿瘤细胞新产生的抗原,故而也被称作neo-Ag(Neoantigens)。 neo-Ag为肿瘤细胞所特有,可区分肿瘤细胞和正常细胞,常具有强免疫原性。由于病毒介导的肿瘤仅占所有瘤种的一小部分,所以突变来源的新抗原成为免疫治疗最理想的靶标。目前第三方医学检验所的大Panel或WES产品中推出的新抗原(Neoantigens)或TNB(肿瘤新抗原负荷)则是指突变来源的新抗原。
  肿瘤相关抗原(tumor-associated antigens,TAA)是肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原,只是含量在细胞癌变时明显增高。一般做体检时检测的癌胚抗原(CEA)和肝癌辅助诊断血清标志物甲胎蛋白(AFP)属于此类抗原。
  主要利用免疫学、抗原表位组学、抗体组学及多系统组学相关高通量技术有效筛选肿瘤相关抗原的一门新兴学科。
  采用异种疫苗免疫技术,先将包含全部肿瘤抗原的肿瘤组织裂解物作为疫苗免疫动物,制备特异性抗体,再通过免疫分离、鉴定技术(免疫亲和层析、免疫沉淀技术、质谱技术)分离、鉴定TAA。
  ,其在形成、生长和发展过程中积累了很多的突变,许多突变可导致基因组开放阅读框(open reading frame,ORFs)序列的改变:如单核苷酸变异(single nucleotide variant,SNV)所致的错义突变、插入/缺失(In/Del)所致的移码突变、融合、终止密码子丢失等都可能产生新的 ORFs,从而改变氨基酸编码序列,在肿瘤细胞内表达新生突变蛋白。
  新生突变蛋白被处理成多肽后,在抗原加工相关转运体及内质网氨基肽酶等物质的参与下,以MHC多肽复合物的形式分布在肿瘤细胞表面,最终有部分突变蛋白可作为Neoantigens被T细胞受体(T cell receptor,TCR)识别并触发免疫应答(见图1)。
  早期主要通过cDNA文库筛选新抗原,较为费时费力。随着NGS测序技术和生物信息学的发展、测序成本的下降,使得快速有效地对每位患者进行单独测序和新抗原筛选成为可能,为新抗原疫苗临床应用奠定了基础。目前肿瘤新抗原筛选主要有3种(见图2):
  方法1: (1)通过全外显子组测序(whole-exome sequencing,WES)对比检测肿瘤组织和相应正常组织的DNA序列,筛选出能够被免疫系统识别的肿瘤特异性突变; (2)通过RNA测序进一步证实突变位点:发现nsSNVs后,直接合成多个含有突变位点的短基因串联序列(tandem minigene,TMG),然后以负载TMG的质粒为模板直接体外转录合成RNA。
  方法2: (1)通过全外显子组测序(whole-exome sequencing,WES)对比检测肿瘤组织和相应正常组织的DNA序列,筛选出能够被免疫系统识别的肿瘤特异性突变,包括非同义单核苷酸多态性(non-synonymous single nucleotide variants,nsSNVs)、插入/缺失位点及融合基因; (2)检测患者的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)分型; (3)根据各突变抗原与HLA各型的亲和力高低对抗原进行排序,选择亲和力高的合成短肽或长肽;抗原肽与HLA的亲和力可以通过软件预测。
  方法3:直接通过数据库和文献检索挖掘肿瘤新抗原表位。该方法的独到之处在于可以发现实体瘤的高频突变位点。
  方法1~3筛选并合成的突变肽是否具有免疫原性需要通过体外的T细胞反应试验反复确认。具体方法为:用负载有抗原的抗原提呈细胞(antigen-presenting cells,APCs)与患者的T细胞体外共孵育,检测CD4+和 CD8+T细胞的活化标志物,如OX-40、4-1BB、CD170a及γ-干扰素(interferon-gamma,IFN-γ)。
  “在两个鼠癌细胞系和七个人的原发性肿瘤中,共鉴定了40个TSA,其中约90%来自非编码区域(noncoding regions),并且或将被基于标准外显子组的方法遗漏;此外,这些TSA大多数并非来自于突变,而是异常表达的转录物(例如内源性逆转录因子),其可由多种肿瘤类型共享”。今后TSA的研究可能会转向非编码 DNA。
  PD-1和PD-L1抗体解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用后,免疫系统是通过识别肿瘤细胞表面的新抗原来对肿瘤细胞进行杀伤。
  在此过程中能让免疫系统起到直接识别作用的是肿瘤新抗原,因此肿瘤细胞的新抗原数量与PD-1/PD-L1抗体的疗效具有相关性。
  PD-1/PD-L1免疫抑制剂治疗的ORR(客观反应率)与TMB(肿瘤突变负荷)呈明显的正相关 (P0.001)
  突变可能导致新抗原(Neoantigens)的产生,产生的肿瘤新抗原越多,TNB(肿瘤新抗原负荷)就越高,肿瘤细胞被T细胞识别的机率就越大,进而对肿瘤进行杀伤,使用免疫抑制剂就越容易引起免疫应答。
  。既往免疫检查点阻断治疗也发现,肿瘤新抗原的负荷越大,PD-1或CTLA-4抗体阻断后的治疗效果越好。这些研究都提示肿瘤新抗原在肿瘤精准免疫治疗中具有非常好的应用前景,值得进行深入的临床治疗性试验研究。肿瘤新抗原在肿瘤防治中发挥日益重要的作用
  肿瘤早期生物诊断、生物免疫治疗、抗体药物研发、肿瘤疫苗设计所面临的首要挑战和基础,也是最终根治恶性肿瘤之希望所在。
  《二代测序技术在血液肿瘤中的应用中国专家共识(2018年版)》指出:血液肿瘤的基因突变检测,测序深度应≥500×,平均测序覆盖度、均一性以及在靶率均≥90%。本期Topic
  按照人类的MHC(major histocompatibility complex,主要组织相容性复合物,人类的称为HLA)基因座的定位和特点,分为I类、II类和III类。而目前,肿瘤新抗原的筛选大多集中于 CD8+ T 细胞识别的HLAⅠ类分子限制性抗原,这是为什么呢?
  国家高新技术企业、深圳市博士后创新实践基地、中国肺癌防治联盟深圳肺癌防治分中心、CSCO团体会员、NVIDIA Inception Program项目成员、先后80余次通过卫生部临检中心、欧洲分子遗传实验质控网EMQN及美国CAP能力测评认证等国内外室间质评项目返回搜狐,查看更多责任编辑:
上一主题 下一主题
声明:亚西亚健康网登载此文出于传递更多信息,并不代表本站观点。文章内容仅供参考,具体治疗及选购请咨询医生或者相关专业人士
使用“←” “→”快捷翻页
作者:游客
您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

请遵守亚西亚健康网社区公约言论规则,不得违反国家法律法规

相关文章

    热门标签

    快速回复 返回顶部 返回列表