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120 万一针“抗癌神药”的背后 0 217

楼主：阿里2022-01-21 20:40:40 只看楼主

　　129 万、120 万，作为唯二获批的 CAR-T 疗法，药明巨诺与复星凯特的价格终于浮出水面，给所有天价猜想画上了句号。
　　src=动辄百万的价格，与极为可观的疗效足以让 CAR-T 疗法常年成为热议焦点。在国家医保目录谈判期间，其企业来或不来就力占了 3 个微博热搜，相关线个月癌细胞清零的噱头更是让它成为国民神药，甚至有病人主动要求医生开这个处方。
　　高热度也促使资本蜂拥而至，据亿欧智库统计，仅 2021 年一年，就有约 20 家 CAR-T 企业陆续获得投融资，已公布融资金额超 70 亿元。
　　与舆论、资本上的喧闹相比，以 CAR-T 为代表的细胞治疗仍处于萌芽期。CAR-T 技术发现于 1986 年，至今已有 30 多年历史，它的发现无异于近代医学史上的一颗明珠。在全球第一个 CAR-T 细胞治疗产品 Kymriah 获批时，FDA 发布的批文的开头写着这样一句话：今天，美国 FDA 做了一个历史性的决定，在美国境内批准了第一个基因治疗产品，给癌症等其他严重威胁生命的疾病开辟了全新的治疗途径。
　　而话题之王 CAR-T 的市场规模，似乎不尽人意。综合中国相关病症患者的数量、复发率、药品价格、渗透率、是否纳入商业保险等因素综合分析，亿欧智库预测，2025 年中国 CAR-T 疗法的市场规模仅达到 81 亿元。在研发 CAR-T 的热潮中，仍有多个难题待解。
　　复星凯特奕凯达与药明巨诺倍诺达先后获批；传奇生物自主研发的西达基奥仑赛，成为首个申请美国上市的中国 CAR-T 产品；驯鹿医疗的 CT120 获美国 FDA 孤儿药认定，成为全球第一款全人源双靶点 CAR-T 细胞治疗产品。src=
　　自此，国内 CAR-T 领域 4+X 的竞争格局雏形初现。公开资料显示，国内进入临床阶段的 CAR-T 疗法多达 36 款，而这背后是 CAR-T 技术几十年曲折发展的历史。
　　1986 年，Steven Rosenberg 报告了一项关于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的研究，这才让人们将目光锁定在患者自身的免疫细胞可以对抗自身癌症的理念上。
　　此后数十年，无数科学家们围绕 T 淋巴细胞不断改进，通过嵌合单链设计了细胞毒性淋巴细胞的特异性激活，从而开发出第一代 CAR-T 细胞。形象来看，CAR-T 疗法的本质是打造一批鉴癌达人的军队。
　　事实上，人体每天都会有肿瘤细胞产生，但与生俱来的免疫系统会像军队一样，对这些肿瘤细胞随时进行摧毁和清除。但还有极少数肿瘤细胞通过伪装逃避免疫系统的识别与攻击，肆意破坏人体。CAR-T 疗法通过改造免疫大军即 T 细胞（占淋巴细胞总量 80-90%）鉴别能力，并进行扩增，以此攻击恶性肿瘤细胞，既携带了识别肿瘤的导航头，又增强了杀伤肿瘤的弹药库。
　　简而言之，CAR-T 治疗就是体外改造患者的 T 细胞，然后回输体内，用自己的 T 细胞给自己治癌症。仅需一次静脉输注，无需重复给药。
　　对于那些传统治疗方法束手无策的癌症患者，CAR-T 提供了一种新的治疗手段，并让人们在与癌症的交手中看到胜利的曙光，2012 年患有 B 细胞淋巴瘤的儿童 Emily 在经过靶向 CD19 的 CAR-T 细胞治疗后，已实现 9 年的无癌生存。
　　据复星凯特和药明巨诺的官网介绍，奕凯达的最佳总缓解率（ORR）达到 79.2%，相关数据显示客观缓解率 83%、完全缓解率 58%，4 年总生存率达 44%；接受倍诺达的治疗，在 58 例可评估有效性的患者中，最佳客观缓解率为 75.9%，最佳完全缓解率为 51.7%。
　　市场极速升温，全球 CAR-T 细胞治疗市场也从 2017 年的 0.1 亿美元飞跃至 2020 年的 11 亿美元。
　　但面对实体瘤时，CAR-T 疗法存在致命缺陷：进入实体瘤中的 T 细胞可能会因为一种 T 细胞衰竭的现象停止工作。而实体瘤才是抗癌的主战场，2020 年全球癌症数据指出，约 90% 的癌症发病率都是由实体瘤引起，血液肿瘤 ( 非实体瘤 ) 仅占 10% 左右。这也就造成了目前获批上市的 CAR-T 疗法局限于血液肿瘤的治疗，如多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病等。而且，即便对于血液肿瘤，CAR-T 疗法也并非是唯一之选。
　　在我们医生看来，这世界上并不存在‘神药’。CAR-T 不可能适合所有人，需要观察病人的肿瘤类型、同一肿瘤类型的不同阶段、身体状况等因素。北京陆道培血液病医院执行院长李定纲在 2021 年 12 月 22 日下午的 WIM2021 未来医疗论坛的圆桌论坛上明确表示。
　　法国国家技术科学院院士韩忠朝也曾在一次会议上公开指出，大部分大 B 细胞淋巴瘤可以通过化疗来解决。事实上，CAR-T 目前只能治疗一部分白血病。大部分白血病患者通过化疗、骨髓移植等手段能解决问题，只有一小部分患者才需要用到 CAR-T。
　　适用的患者少、适应证少，靶点也多集中于两个：CD19 与 BCMA。一组数据可以直观感受到 CAR-T 的欲卷之势，截至 2021 年 11 月底，全球 CAR-T 疗法开发管线靶点研发数量排名第 1 位，在全球 CAR-T 领域靶点 TOP20 品种中，CD19 占比达 40%。排名第 2 位的是 BCMA，占比 11%，两靶点加和占比 51%。
　　受限于适应证，与卷王 PD-1 相比，CAR-T 的市场空间要小很多，但热度不减，会面临上市便是战场的考验吗？
　　传奇生物商业开发副总裁杨翀向亿欧大健康指出，目前虽然我们看到许多 CD19 的研发立项，但是其中大多数公司继续推进项目的可能性不大，原因有三：第一企业需要完成 CAR-T 研发全流程；第二企业需要建立自己的商业化团队；第三还需要建立一个产能足够供给的 GMP 工厂。一边是可预见的高昂费用，另一边却是不甚明朗的收益，足以让企业认真掂量，是否迈出另一只脚。
　　往实体瘤方向拓展、及治疗往前线推进或是 CAR-T 们的破局之道。从末线往前线来推，这个市场空间肯定会大大地扩展。驯鹿医疗 CSO 郑彪解释道，纵目望去，CAR-T 疗法在血液瘤中的效果要远远超过小分子、大分子药物。目前其虽主要应用在末线血液恶性肿瘤治疗中，但趋势肯定是往治疗前期挺进。
　　CAR-T 的未来或许是同种异体的通用型 CAR-T，这几乎已成为业内共识。生命资本创始人兼首席执行官李豪在 WIM2021 未来医疗论坛的圆桌论坛上指出，整个 CAR-T 领域其实还处在早期，随着通用型 CAR-T 的研发和针对实体瘤 CAR-T 的突破，粗浅预计该领域还有 95% 的产品呈待开发状态。
　　在 CAR-T 领域，患者群体尚未达到一定规模，入局的药企也没有达到一定产业化规模，产业链还不成熟。杨翀分析道。
　　从工艺流程来看，CAR-T 药物的制备过程极为繁琐，涉及技术较多。首先在医院端对患者进行白细胞单采，血样送至 GMP 生产基地分离出单个核细胞。其次要运用基因工程和病毒技术给其中的 T 细胞导入嵌合抗原受体基因，经体外扩增培养。检验合格放行后，低温送回至治疗中心，最后回输患者体内完成治疗。
　　由于每一批产品都需要使用异质化病人独立的 T 细胞，每一批产品的生产都需要严格筛选，从 T 细胞的分离转导激活、后续的灌封质检运输，再到最后回输给病人，流程长且复杂，大约会消耗 2～4 周不等（Yescarta 平均约 17 天、Kymriah22 天）。
　　其中将特定的 CAR 基因转导进 T 细胞的病毒载体则是整个生产过程中的关键原材料，它几乎直接决定了 CAR-T 产品的质量。目前全球仅有 Oxford、BioMedica 等几家企业，具有病毒载体制备的核心技术及稳定的规模化生产工艺，且得到监管机构认证，国内企业大多仍需进口。
　　以 CAR — T 细胞制备最常使用的载体慢病毒为例，一剂量的慢病毒成本在 1～2 万美元左右，国内外在成本上有很大的专利差价。此外，病毒载体的整个生产过程也必须满足 GMP 级别要求，并进行额外的放行检测。一套符合 GMP 要求的细胞生产设备价格在均价 250 万以上，一年只能治疗 30 个病人。
　　遗憾的是，目前工业界仍然没有开发出一个成熟的、标准化的 CAR-T 生产工艺过程，许多 CAR-T 产品使用人工操作，且失败率很高。相关研究显示，CAR-T 细胞的生产失败率范围在 2～14%，失败的原因主要来自细胞的个体差异、细胞数量以及细胞质量。一个批次的 CAR-T 产品生产，从原辅料，到产品过程监控，直至最终产品放行，需要经历 100 余道质控质检。
　　如果能降低基因转导载体成本、提升生产规模将是降低 CAR-T 成本的最有效方式。与 CDMO 合作，是药企常见降本增效的方式，但在国内 CAR-T 疗法领域，这个卖水人的身影却甚少出现。
　　卖水的前提是得有喝水人，喝水人其实是药企。目前国内研发 CAR-T 的企业大多仍处在初级阶段，多依赖融资搞研发，只有等药企成熟，才能形成产业链上下游协同。杨翀指出。
　　即使资本加速产业化进程，但 CAR-T 疗法在国内仍属于新生事物，一些 CDMO 无法承担质粒、病毒载体、CAR-T 细胞制备等工作。在杨翀看来，相关企业成熟需要至少三年的时间，一方面需要供应商的能力达到一定标准，另一方面需要 CDMO 的报价达到一个药企相对能承担的标准。
　　可即便药企们成功将 CAR-T 产品生产，还面临最重要的关卡——入院。一般而言，一款新药入院需要临床医生申请、药事委员会审核、集中招标、医院采购、商业配送、医生处方等流程，整个时间周期短则 1～2 年，长则 3～5 年。而 CAR-T 的 120 万高价，则有可能影响医疗机构的药占比，因此目前 CAR-T 的落地点均为 DTP 药房。
　　高达百万的价格注定 CAR-T 无法飞入寻常百姓家，多重困局之下，CAR-T 如何放量？
　　现阶段依靠医保目录放量显然不现实。2021 年国家医保谈判药品基金测算专家组组长郑杰曾公开表示，按照限定的支付范围，目前国家医保目录内所有药品年治疗费用均未超过 30 万元。而有机构测算，当前的制造工艺生产 CAR-T 产品的总成本在 15 万～30 万美元。
　　除此之外，药企的前期投入资金也不可小觑。复星医药曾在公告中提及，截至 2021 年 7 月，复星凯特现阶段针对阿基仑赛注射液的累计研发投入约为人民币 7.04 亿元，这其中包含了专利及技术许可费用。
　　对于极高生产成本、极高技术壁垒的 CAR-T 来说，低价进医保无异于赔本赚吆喝。即使在商业保险比较完善的美国，CAR-T 的商业化仍呈现叫好不叫座的尴尬。
　　杨翀指出，CAR-T 疗法拆分来看的话，第一是生产成本，第二是商业化的运营成本。一般来说，药企前三年可能都是亏本生产，在 CAR-T 生产、销售规模都还比较小的时候，利润尚不能覆盖运营成本。由于 CAR-T 单价较高，其毛利润的绝对值较为可观。
　　个人预估一年销售两三百例，或许可以达到商业化运营成本上的盈亏平衡，这个不包含前期研发投入。再往多做，可能就开始回血状态。杨翀推测到。据亿欧智库统计，截至 2021 年 11 月，复星凯特的奕凯达在全国落地超过 50 例，药明巨诺的倍诺达的订单数已达到了 30 例，预计 2021 年全国有望落地超过百例。
　　支付模式则成 CAR-T 成功商业化关键之所在，目前一些高端、中端医疗保险已经将 CAR-T 纳入报销范畴，苏州、长沙等四个城市的惠民保也已纳入 CAR-T，多元化支付方式仍在探索中。
　　但此前医疗战略咨询公司 Latitude Health 曾撰文指出：商业健康险无法成为药企规模化的新支付方，理由如下：低保费市场扩容带动不了真实赔付金额的快速增长；高保费维持小众市场，虽然可以覆盖昂贵治疗，但无法产生规模效应。
　　在李豪看来，如果 CAR-T 想在国内市场放量，价格可能要有大幅度调整。与此同时，海外市场则颇具吸引力。2017 年 12 月，美国杨森便向传奇生物支付 3.5 亿美元的首期付款及后续里程碑付款，以此共同开发和商业化传奇生物的自体 CAR-T，创下当时中国药企对外许可首付款最高金额纪录。
　　打磨产品，与跨国药企牵手或许是破解当下 CAR-T 商业化难题的办法之一。一来，意味着产品与技术得到了跨国药企的认可，建立产品信任背书；二来，借跨国药企之石，攻全球市场销售之门。
　　我在整个创新药领域，看到了一个趋势，越想赚钱的人越赚不到钱。李豪解释道，很多人都想追风口，前期也会有资本追捧。但风口易逝，所有赛道最终都会面临大浪淘沙的过程，CAR-T 亦是。没有核心竞争力的公司终会被淘汰，唯有静下心来努力打磨产品，做出有全球竞争力的好药，才能谈及商业化的出路。

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