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肿瘤促进红系前体细胞分化为新型髓系抑制细胞 0161

楼主:阿里2022-05-21 15:00:13 只看楼主
来源:陆军军医大学新桥医院肿瘤科 朱波教授免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)类药物治疗有效的肿瘤患者长期生存良好,但是ICI在临床实践仅对部分患者有效,获益人群有限。肿瘤患者初诊时即易伴发贫血者接受αPD-1/αPD-L1治疗后获益尤其不佳。近日,陆军军医大学新桥医院肿瘤科朱波教授课题组与美国杜克大学李启靖教授等团队开展合作,揭示了肿瘤合并贫血患者αPD-1/αPD-L1治疗耐药的新机制——肿瘤诱导红系前体细胞分化为抑制性髓系细胞限制免疫治疗疗效。相关研究成果发表于Cancer Cell杂志(IF=31.7)。

        朱波主任医师,教授重庆新桥医院肿瘤科主任
中国临床肿瘤协会 理事
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专委会 副主任委员
中华医学会肿瘤分会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤转移专委会 常务委员
中国抗癌协会生物治疗专委会 常务委员
主要从事肿瘤微环境和免疫治疗基础-转化研究,先后主持国家杰出青年科学基金、国家“973”计划项目和国家优秀青年科学基金等课题17项。团队已在Cancer Cell、Nat Med、J Exp Med、J Clin Invest、Sci Adv和Nat Commun等国际知名期刊发表论文100余篇。
背景介绍
以αPD-1/αPD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)类药物在临床实践仅对部分患者有效,获益人群有限依然是制约其应用的瓶颈问题。值得关注的是,肿瘤患者初诊时即易伴发贫血;多项回顾性研究也显示,贫血肿瘤患者接受αPD-1/αPD-L1治疗后获益尤其不佳,客观缓解率显著下降、无进展生存时间明显缩短。然而,对于这一临床现象的解释仍停留在“一般情况不佳、骨髓储备不足、治疗耐受性差”等经验推断之上,而对于其背后的免疫学机制仍不清楚。
陆军军医大学新桥医院肿瘤科朱波教授课题组与美国杜克大学李启靖教授等团队长期围绕该问题开展研究,继2018年在Nature Medicine上报道肿瘤重塑红系前体细胞参与免疫抑制形成的基础上,该团队于2022年5月19日在Cancer Cell 杂志上发表题为“Tumor-Induced Erythroid Precursor-Differentiated Myeloid Cells Mediate Immunosuppression and Curtail Anti-PD-1/PD-L1 Treatment Efficacy”的研究论文。进一步揭示了肿瘤阻碍CD45+红系前体细胞正常分化、转而分化为抑制性髓系细胞降低ICI治疗疗效的细胞分子机制。该研究为肿瘤患者伴发贫血免疫治疗效果差的临床现象提供了机制解释,也为临床中确定治疗优势患者、发展新型联合治疗策略提供了新的治疗靶点。

点击链接,查看原文:
https://authors.elsevier.com/a/1f5zZ5TA51ZmN0
研究内容
贫血是红细胞生成的重要启动因素,该团队前期发现肿瘤可阻碍红系前体细胞(Erythroid Progenitor Cell, EPC)正常成熟发育。为系统评估肿瘤对红系发育的总体影响,作者获取了该群初诊患者(无骨转移、骨髓转移)的骨髓穿刺样本并进行单细胞测序分析发现:区别于非肿瘤条件下的造血过程,肿瘤患者CD235a+红系分化谱系中存在一群具有髓系特征的细胞群体,拟时序分析也清晰提示了该群细胞由EPC细胞分化而来的发育路径。经体内外实验证实:显著区别于正常造血模式,肿瘤宿主来源EPC失去红系发育潜能,而在GM-CSF作用下转向分化为髓系细胞,即红系来源髓系细胞(Erythroid-Derived Myeloid Cells, EDMCs),成为肿瘤相关髓系细胞的重要产生源头。结合临床测序数据及动物实验证据,研究者提出了全新的肿瘤条件下造血谱系发育路径——处于红系发育轨迹的EPC在肿瘤“挟持”下转向髓系方向发育的髓系细胞生成机制,为全面认识肿瘤背景下的造血发育模式以及肿瘤相关髓系细胞的来源提供了新视角。
团队关注于EDMCs的功能,证实了该群细胞显著高表达NOS2、ARG1、PD-L1等免疫抑制分子,能够显著抑制CD8+T细胞抗瘤免疫应答、促进肿瘤进程及转移。公共基因组数据分析还发现,EDMCs表达丰度与肿瘤内PD-L1表达、T细胞衰竭及耐受微环境等免疫抑制表型显著正相关。在多个独立免疫治疗队列中,EDMC细胞高浸润患者也表现为客观缓解率较低,总生存获益较差,证实了其介导免疫治疗耐药的作用。最后,作者所在单位的验证队列也证实:合并贫血患者外周血中EDMC细胞比例更高,且难以从ICI治疗中获益,是阻碍ICI疗效的独立因素。
总之,本项研究揭示了一种全新的肿瘤“挟持”下红系前体细胞转向髓系分化的造血发育模式,提出了EDMC这一新的免疫抑制细胞群体,丰富了现有对肿瘤相关髓系细胞来源的认识。这一发现解释了贫血患者αPD-1/αPD-L1治疗后获益尤其不佳的临床现象,提出了肿瘤局部EDMCs浸润及贫血程度作为ICI疗效预测标志物的新理念,同时也为开发靶向肿瘤相关髓系细胞的免疫治疗联合策略提供了新思路。

图片摘要
同行评价
美国佛罗里达H. Lee Moffitt癌症中心Paulo C. Rodriguez教授团队同期发表发表题为“Tumor-directed dysregulation of erythroid progenitors drives immuno-suppressive myeloid cells”的Preview文章专门对该项研究发表了评论。Rodriguez教授总结认为:该项研究提出了肿瘤条件下MDSC细胞聚集的一种新机制,揭示了EPC细胞转分化为免疫抑制的EDMC细胞的分子机制。这一发现对于发展靶向EDMC或CD45+EPC的新型免疫治疗策略、恢复有效T细胞功能具有重要的提示意义。

Rodriguez教授团队总结图
作者简介
陆军军医大学新桥医院肿瘤科龙海霞研究员、贾罄竹副主任医师以及美国杜克大学(Duke University)医学中心王留阳助理教授为该论文的共同第一作者。同时,该研究也得到了美国杜克大学王小凡院士、美国北卡罗来纳州立大学万谊松教授、中山大学肿瘤防治中心张力教授以及上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授团队的大力支持;也得到了美国密歇根大学邹伟平教授和中山大学郑利民教授的指导;以及仁东医学在生信分析中给予帮助。陆军军医大学新桥医院肿瘤科朱波教授以及美国杜克大学医学中心李启靖教授为该论文的通讯作者。
陆军军医大学第二附属医院全军肿瘤研究所朱波教授,主要从事肿瘤微环境和免疫治疗基础-转化研究,先后主持国家杰出青年科学基金、国家“973”计划项目和国家优秀青年科学基金等课题17项。团队已在Cancer Cell、Nat Med、J Exp Med、J Clin Invest、Sci Adv和Nat Commun等国际知名期刊发表论文100余篇。先后荣获“中国青年科技奖”,“全国百篇优秀博士论文”,教育部新世纪优秀人才支持计划,解放军高层次科技创新人才工程学科拔尖人才和重庆市科技领军人才推进计划等荣誉称号。团队长期招收博士后及科研助理,投稿简历请发送电子邮箱至bo.zhu@tmmu.edu.cn(Dr. Zhu)

参考消息:https://authors.elsevier.com/a/1f5zZ5TA51ZmN0

责任编辑:肿瘤资讯-Jo
排版编辑:肿瘤资讯-Jo

                          
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作者:游客
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