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独特结构带来亮眼疗效,深度解读舒格利单抗带来的临床启示 0213

楼主:阿里2022-05-19 21:00:49 只看楼主
整理:肿瘤资讯来源:肿瘤资讯   以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗正逐渐成为驱动基因阴性非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的重要选择。PD-L1单抗舒格利单抗两项研究——GEMSTONE-301研究、GEMSTONE-302研究同步登刊Lancet Oncology(IF:41.316),为晚期NSCLC的治疗带来了新希望。在此,【肿瘤资讯】特邀重庆市中医院辇伟奇教授进行专访,深入解读舒格利单抗相关研究的创新研究设计,分享其带来的临床启示。

        辇伟奇主任医师、医学博士、硕导重庆市中医院肿瘤科行政主任
重庆市中青年医学高端人才、重庆市学术技术带头人后备人选
重庆市医学会精准医疗与分子诊断分会主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床检验与伴随诊断专委会常委
中国抗癌协会肿瘤标志专委会遗传性肿瘤标志物协作组组长
作为牵头专家制定《复发/转移性乳腺癌标志物临床应用专家共识》、《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识》等全国性专家共识4项,参与编写人民卫生出版社《肿瘤标志物》与中华医学电子音像出版社《微卫星不稳定规范化检测指导》等;获得授权国家发明专利3项并成功转化
独特结构、优秀数据解决舒格利单抗临床顾虑
   舒格利单抗作为较后上市的PD-L1单抗,其临床研究中的个性化数据备受关注。首先,舒格利单抗是一种全人源化全长IgG4抗PD-L1单克隆抗体,且保留了ADCP作用(抗体依赖性细胞吞噬作用),可以更好地利用巨噬细胞活性,调节M2型巨噬细胞对免疫微环境的负性作用。而对于保留ADCP作用是否会影响药物的安全性不仅是早期PD-1/PD-L1抗体设计过程中的顾虑,也是舒格利单抗数据公布前的普遍担忧。公布的临床数据显示,舒格利单抗安全性良好,无论是在抗药抗体的产生、发热、输液反应等方面数据均相当不错。
   此外,PD-L1单抗无法阻断PD-L2受体,那么,其是否能够取得综合免疫获益?PD-L1、PD-L2除了免疫学活性外,也有很多生理作用,如PD-L2在哮喘的病理调节过程中发挥作用。部分研究表明,PD-L1单抗在肺部相关毒性中表现良好。临床可以根据研究数据来判断药物的免疫活性及获益。GEMSTONE-302研究全部纳入中国患者,是同时覆盖鳞状和非鳞状NSCLC 初治患者的Ⅲ期免疫治疗临床研究。在鳞癌这一临床特别关注的亚组中,ORR高达70.5%,PFS HR=0.34(8.31mvs 4.76m),OS HR=0.48(23.26mvs 12.16m)。从目前数据来看,舒格利单抗具有很好的免疫活性,一线联合治疗为转移性 NSCLC 患者带来了PFS和OS的双重获益。
创新研究设计,GEMSTONE-302研究闪耀国际舞台
   好的研究设计才会导向好的研究结果。目前大家比较关注PD-1/PD-L1单抗“内卷”现象,国家相关行业监管组织也特别提出要更加关注临床研究中晚期肿瘤患者的生存质量改善这一核心诉求。因吸烟人口众多,我国肺鳞癌发病率高,且临床药物可及性较肺腺癌差,总体生存数据也不是特别理想。GEMSTONE-302研究关注到鳞癌这一组织类型,将其作为一个重要的预后分层指标,研究入组患者全部为IV期患者,避免像多项其他同类研究入组ⅢB、ⅢC期患者,整个研究结果更符合我国临床实际。
   此外,GEMSTONE-302研究中对包括试验终点在内的主要观察指标等有非常严格的设计,保证了试验的高质量。该研究结果也于2022年2月发表在国际权威期刊Lancet Oncology(IF:41.316)上,受到了国际同行的普遍认可。
突破挑战,GEMSTONE-301研究带来诸多临床思考
GEMSTONE-301研究结果与GEMSTONE-302研究同步发表,GEMSTONE-301研究设计方面的挑战性较大,亦给临床带来了诸多思考。
• 首先,GEMSTONE-301研究同时纳入同步放化疗和序贯放化疗人群,而序贯放化疗患者预后远不如同步放化疗。在我国,因患者耐受性问题,同步放化疗患者比例相对较低,因此,该研究覆盖人群更广,挑战性更大。
•其次,GEMSTONE-301研究较彻底地排除了驱动基因阳性人群,既往研究中可能涵盖部分驱动基因状态不可知的人群,而排除了在东亚人群中占比50%~60%的EGFR/ALK/ROS1突变人群,增加了研究难度;
•再次,GEMSTONE-301研究对患者分期的整体比例控制较好,ⅢA期患者仅占比29%,而既往发表的研究中,ⅢA期患者占比更高。该研究入组人群更加接近真实世界情况。
GEMSTONE-301研究数据理想,相比既往发表数据更为亮眼。
• 研究结果显示,疾病进展或死亡风险降低了36%。中位随访14个月,经过独立评估,总体患者中,舒格利单抗组对比安慰剂的中位PFS为9.0个月 vs 5.8个月(HR=0.64)。在各个亚组分析中均获益,包括PS评分0分或1、序贯或同步放化疗以及放疗的剂量≥ 60Gy或者
•在序贯放化疗亚组中,舒格利单抗组对比安慰剂组的中位PFS是8.1个月 vs 4.1个月(HR=0.59);同步放化疗亚组中,两组的中位PFS是10.5个月 vs 6.4个月(HR=0.66)。与既往研究数据一致,也提示临床医生在患者耐受的前提下更多地建议进行同步放化疗。
•虽然目前随访尚未完全结束,舒格利单抗组中位OS还没有达到,但两年的OS率是78%,安慰剂组的中位OS为24.1个月,两组OS的HR值为0.44,结果令人欣喜。
探索不止,舒格利单抗未来可期
   舒格利单抗相关研究的设计贯穿了一些真实世界设计理念,更关注潜在人群的需要、临床痛点等,这是一个可喜的变化。但随着免疫治疗逐渐走向免疫2.0时代,免疫治疗向前线治疗的不断推进,临床依然需要通过肺癌免疫治疗的真实世界研究去解决一些问题:如特殊人群的处理,特别是在临床试验中被排除的人群;用药时机、剂量的优化;优势人群的筛选;指导相关免疫治疗的生物标志物;新的靶点的思考;不同分子间的协同作用;临床试验设计的革新;转化研究设计等。吴一龙教授、陆舜教授亦提出,如何体现新药物与现有获批药物之间的优势等问题是未来临床设计革新中需要体现的地方。
   此外,舒格利单抗还带来了如何综合利用免疫活性的思考。虽然目前指南中并不主张一种PD-1/PD-L1耐药后换用另一种PD-1/PD-L1,但在真实世界中,我们发现某些个例研究中后续解救治疗取得了一定的疗效。近期,我们也在根据肿瘤的组织学特征、生物学特征结合不同药物的协同作用来解决部分PD-1/PD-L1耐药问题,特别是基于舒格利单抗的ADCP活性进行一些探索。
   未来,舒格利单抗还有一系列可探索方向,如与抗原多肽、新抗原联合治疗是否可以产生特别的活性?与CAR-T细胞疗法、CAR-NK细胞疗法等联合使用是否可以对一些常规免疫治疗难以应答的肿瘤带来新疗效?与改善免疫微环境的小分子联合治疗是否能带来新惊喜?期待其能在免疫治疗新战场取得新突破!
责任编辑:Moon
排版编辑:guangli      
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作者:游客
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