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TROP-2 ADC新秀崛起,联合免疫一线治疗ORR达74% 0194

楼主:阿里2022-05-11 12:03:10 只看楼主
”来源:肿瘤资讯三阴性乳腺癌(TNBC)素有“最凶险的乳腺癌”之称,与其他亚型相比,侵袭性更强,复发更早,结局更差。近年来,抗体偶联药物(ADC)在TNBC领域崭露头角,为患者带来了新的治疗希望。2022年ESMO BC大会上报道的Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究显示,新型TROP-2 ADC药物Dato-DXd联合抗PD-L1抗体用于晚期TNBC一线治疗可获得高达74%的ORR。本期特邀四川大学华西医院罗婷教授对该研究进行介绍和点评如下。


        罗婷副教授、医学博士/博士后、硕士生导师四川大学华西医院肿瘤一科 副主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家(CBCS-Young)
长江学术带乳腺联盟(YBCSG)副主任委员
中国生物类似药协作组(BCT)副主任委员
四川省国际医学交流促进会理事
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会副主委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委
四川省医师协会乳腺专业分会常委、青委副主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会青委副主委
四川省预防医学会乳腺疾病控制与预防分会委员
研究简介
背景:晚期/转移性三阴性乳腺癌(a/mTNBC)患者的治疗选择通常以化疗为主,但生存获益有限,急需改进治疗策略。一线化疗联合免疫检查点抑制剂可改善预后,但仅适用于PD-L1+的a/mTNBC患者。Dato-DXd是一种靶向于TROP-2的抗体偶联药物(ADC),其有效载荷为强效的拓扑异构酶I(TOPO-I)抑制剂。既往研究显示, 在经过多重治疗的a/mTNBC患者中,Dato-DXd可带来34%的客观缓解率(ORR),在未经过基于TOPO-I的ADC治疗患者中可带来52%的ORR。BEGONIA(NCT03742102)是一项正在进行的2部分、开放标签研究,旨在评价度伐利尤单抗(durvalumab,一种抗PD-L1抗体,下文简称D)联合其他疗法(包括ADC)用于a/mTNBC一线治疗的疗效和安全性。
方法:纳入患者为适合一线治疗的不可切除a/mTNBC,且无论PD-L1/TROP-2状态如何,既往未经免疫检查点抑制剂或基于TOPO I的ADC治疗(其他入组条件见下图)。该研究的第一部分(Part 1)包括紫杉醇+度伐利尤单抗(P+D)、Dato-DXd+度伐利尤单抗(Dato-DXd+D)、Capivasertib(AKT抑制剂)+P+D、Oleclumab(CD73单抗)+P+D、T-DXd+D等5个队列;主要终点是安全性和耐受性,次要终点是ORR、PFS、DoR和OS。研究的第二部分(Part 2)为Ⅱ期扩展阶段,包括Dato-DXd+D和T-DXd+D两个治疗组;主要终点是ORR,次要终点是PFS、DoR、PFS6和OS。该研究的第二部分正在进行中,此处报告该研究第一部分中Dato-DXd+D队列的初步结果。该队列患者接受Dato-DXd 6 mg/kg + D 1120 mg静脉给药,每3周一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。此次分析的数据截止日期为2021年11月。

结果:此次分析的29例患者均来自该研究的第一部分,这些患者接受了Dato-DXd + D治疗(24例正在进行),27例可进行基线后第2次影像学评估。中位(范围)随访时间为3.9(2-6)个月。27例患者中有20例达到PR/CR,其中CR 2例(7%),PR 18例(67%);确认的ORR为74%(95%CI:54-89;20/27)。未观察到剂量限制性毒性。4例(14%)患者因口腔炎接受1次Dato-DXd剂量降低,4例(14%)发生1次Dato-DXd给药延迟,4例(14%)发生1次度伐利尤单抗给药延迟。没有患者因腹泻调整剂量。



结论:初步分析中,Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线a/mTNBC显示了良好的缓解率和安全性,不良事件可管控,值得进一步研究(其他入组和转化数据分析正在进行中)。
专家点评
随着分子生物学的发展,TNBC 不再依赖单一传统化疗手段,靶向及免疫治疗为 TNBC 治疗打开了新局面。KEYNOTE-355研究显示,在化疗基础上联合帕博利珠单抗一线治疗可使PD-L1阳性(CPS≥10)患者的疾病进展或死亡风险显著降低(9.7 vs 5.6个月,HR 0.66),但在总体人群中并无显著改善。此外,PARP抑制剂在晚期TNBC领域也显示有治疗获益,但TNBC患者中携带gBRCAm的比例较低,例如在OlympiAD研究中,HER2-晚期乳腺癌亚洲患者的gBRCA突变率仅为13.5%(Im S., et al. Sci Rep 2020)。TNBC的治疗仍存在巨大的未被满足的临床需求。
TROP-2(滋养层细胞表面抗原2)是一种跨膜糖蛋白,在肿瘤细胞增殖、诱导转化以及迁移、侵袭中有重要作用。TROP-2在正常组织中表达极低,而高表达于上皮性恶性肿瘤中,例如乳腺癌的表达率可达78%以上,TNBC甚至高达95%。
近年来,TROP-2 ADC药物为晚期TNBC带来新的治疗希望。Dato-DXd是第一三共和阿斯利康合作研发另一款新型ADC药物,采用第一三共DXd ADC技术,通过可裂解的四肽连接子将人源化的抗TROP-2 IgG1单克隆抗体和拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物DXd)连接而成。从药物结构来看,Dato-DXd和T-DXd的区别主要在靶点(TROP-2和HER2),而连接子和载荷药物基本相似,二者均可发挥“抗肿瘤旁观者效应”。
Ⅰ期TROPION-PanTumor01研究入组了44例接受过标准治疗后复发/进展的mTNBC(其中68%接受过≥2线治疗)。2021年SABCS大会报道的数据显示,Dato-DXd治疗的ORR为34%,疾病控制率(DCR)为77%;而既往未经过拓扑异构酶-I抑制剂为基础的ADC药物治疗的患者ORR和DCR则分别达到52%和81%。安全性表现良好,其中≥3级TEAEs率为23%(10/44)。


这项Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究将Dato-DXd联合抗PD-L1抗体用于晚期TNBC一线治疗,初步数据显示ORR达到74%,且安全性良好,没有观察到剂量限制性毒性。
上述这些初步研究显示Dato-DXd在晚期TNBC后线乃至一线治疗中的积极抗肿瘤活性和良好的安全性,而且Dato-DXd无需考虑TROP-2状态如何,值得进一步进行扩大样本的随机对照试验。国际多中心的、Ⅲ期TROPION-Breast01研究(NCT05104866)拟在全球招募700名晚期HR+/HER2-患者,其中中国将入组106例患者。该研究旨在评价Dato-DXd相较于医师选择的疗法在2至3线HR+/HER2-转移性乳腺癌中的疗效,试验的双重主要终点为BICR评估的PFS和OS;目前该研究已经在国内启动。期待TROPION -Breast01研究,能够为Dato-DXd治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供更多证据;也同样期待未来Dato-DXd在一线治疗晚期TNBC的III期确证性临床试验启动,惠及更多乳腺癌患者。


责任编辑:肿瘤资讯-Jo
排版编辑:肿瘤资讯-Jo


                          
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作者:游客
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