整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯2022年3月21日，第一三共HER2 ADC新药Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201a，T-DXd）的上市申请获得NMPA受理。 T-DXd 传统的化疗药或靶向药物因其自身特点不可避免存在一定局限性，而ADC药物选取了全新类型且效能更高的小分子细胞毒药物，开发可特异性裂解的连接子，利用较高的药物抗体比，扩大治疗窗。同时，ADC药物还可发挥旁观者效应将细胞毒性作用扩展至邻近肿瘤细胞，对其进行杀伤。 T-DXd，选用DXd高效载药通过抑制拓扑异构酶Ⅰ诱导DNA损伤，基于GGFG四肽连接子进行特异性释放载药毒杀肿瘤细胞，药物抗体比（DAR）达到8，较传统的T-DM1得到了很好的提升。同时T-DXd的独特机制还可以克服T-DM1耐药继续有效治疗。  T-DXd的分子结构 关键性研究 DESTINY-Breast 01研究-初探HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗 DESTINY-Breast 01是一项全球多中心、开放性标签的Ⅱ期临床试验，旨在评估T-DXd用于治疗T-DM1耐药/难治性的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性与疗效，研究主要终点是客观缓解率（ORR）。 该研究在全球100多个中心共纳入184例患者，患者之前接受治疗的中位线数为6线，入组后所有患者接受推荐剂量（5.4mg/kg，q3w）的T-DXd药物治疗。 研究中位随访时间为11.1个月，患者ORR高达60.9%，疾病控制率（DCR）为97.3%，临床获益率（CBR）为76.1%，中位缓解时间为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）高达16.4个月。  DESTINY-Breast 01研究主要结果  接受T-DXd药物治疗患者的PFS DESTINY-Breast 02研究-夯实HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗地位 在DESTINY-Breast 01研究基础上，进一步开展的多中心、开放标签III期研究DESTINY-Breast 02纳入600例T-DM1经治的HER2阳性不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，探索了T-DXd（5.4 mg/kg，q3w）较研究者选择方案（曲妥珠单抗+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨）的差异。主要研究终点为PFS，次要研究终点为总生存期（OS）。 DESTINY-Breast 03研究-挑战T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗 DESTINY-Breast 03研究是乳腺癌领域ADC药物之间首次头对头的比较，也是全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中挑战T-DM1的Ⅲ期临床试验，具有开拓性意义。在2021年欧洲肿瘤内科学会（2021 ESMO）年会中，该研究（LBA1）也被评为最具突破性价值的研究。 研究共纳入了524例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者，本次中期分析数据显示，T-DXd组（261例）中位PFS尚未达到，T-DM1组（263例）中位PFS为6.8个月，T-DXd显著降低疾病进展或死亡风险高达72%（HR=0.2840，P=7.8×10-22），统计学差异和临床意义都相当显著。研究者评估的T-DXd和T-DM1组PFS分别为25.1和7.2个月（HR=0.27，P=6.5×10-24），作为验证性次要终点，进一步支持了主要终点结果的稳健性。根据上述研究结果，DESTINY-Breast 03研究进一步确立了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效，为晚期乳腺癌患者提供了新的治疗策略。  DESTINY-Breast 03研究的主要研究终点  DESTINY-Breast 03研究的次要研究终点 DESTINY-Breast04研究-向HER2低表达晚期乳腺癌发起进攻 DESTINY-Breast04是一项双臂、开放、全球多中心的III期临床研究，探索了T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效及安全性。该研究入组540例（480例HR阳性和60 例HR阴性）HER2 IHC1+或IHC2+/FISH-，未接受过HER2靶向治疗或既往转移阶段接受过1-2线化疗方案或HR+至少接受1种内分泌治疗后进展且不能从进一步内分泌治疗中获益的HER2低表达晚期乳腺癌患者，按照2:1比例随机分为T-DXd（5.4 mg/kg，每3周静脉注射一次）治疗（n=360例）和医生选择的化疗（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）组（n=180例）。主要研究终点是独立评审委员会（BICR）评估的HR+人群的PFS ,次要研究终点是研究者评估的HR+人群的PFS、OS、ORR、无论HR状态的DoR，以及安全性和耐受性等。研究根据HER2 IHC 1+ vs IHC 2+/FISH-，HR+（既往无CDK4/6i）vs HR+（既往CDK4/6i）vs HR-以及既往化疗线数1 vs 2线进行进一步分层。  研究设计 结果显示，DESTINY-Breast04达到了其主要终点，DS-8201在既往接受过治疗的HR阳性HER2低表达MBC患者中表现出了优于标准化疗的PFS。该试验在不考虑HR状态（HR阳性或HR阴性）的HER2低表达MBC患者中达到了PFS的关键次要终点。该试验还达到了HR阳性乳腺癌患者和中期分析时不考虑HR状态患者的OS的关键次要终点。 HER2表达的其他瘤种探索 T-DXd也在探索胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等更广泛的适应症。    相关临床试验开展情况 三大指南推荐 ESMO指南 2021年10月13日，ESMO发布MBC诊断、分期和治疗临床实践指南。在HER2+MBC部分，基于DESTINY-Breast03研究无进展生存期（PFS）的显著获益，总生存（OS）的明显获益趋势和良好的安全性数据，指南推荐在可及地区将T-DXd作为紫杉类和曲妥珠单抗治疗后进展的新的标准二线治疗（证据等级Ⅰ，推荐等级A）。同时，对于活动性脑转移但无局部治疗指征的患者，T-DXd也可作为二线治疗选择（证据等级Ⅱ，推荐等级A）。 ABC6指南共识 2021年11月7日，来自全球的乳腺癌专家学者在ABC6指南共识大会上，对HER2阳性MBC二线治疗进行了表决投票，结果显示89.1%的专家赞同，T-DX应作为曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后二线治疗的优选方案（Ⅰ级证据，A类推荐）。 NCCN乳腺癌指南 2021年11月24日，NCCN乳腺癌指南更新为2022年第1版，最大的更新内容在于将T-DXd作为HER2+晚期乳腺癌的二线治疗优选方案（1类证据），而将既往的标准二线治疗T-DM1改为其他推荐方案（2A类证据）。此外，NCCN指南还建议对于新辅助/辅助治疗6个月内（含帕妥珠单抗的方案为12个月内）快速进展的患者，也可考虑T-DXd作一线治疗。 总结 目前国内罗氏的HER2 ADC新药T-DM1和荣昌生物的维迪西妥单抗已经获批上市。随着T-DXd的到来，国内ADC的竞争也将进入新时代，为患者带来更多更好的治疗选择。 责任编辑：肿瘤资讯-Jo 排版编辑：肿瘤资讯-Jo 版权声明 版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：亚西亚健康-肿瘤医生APP”。 |
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