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【NEJM】利妥昔单抗联合化疗显著改善儿童高危成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤生存获益 0159

楼主:阿里2022-02-11 15:01:33 只看楼主
作者:山西白求恩医院 王刚刚来源:肿瘤资讯利妥昔单抗联合化疗可以显著提高成人B细胞淋巴瘤的疗效,已经成为标准一线治疗方案。然而,对于儿童高危成熟B细胞淋巴瘤,利妥昔单抗联合化疗是否可以提高疗效?安全性如何?由于研究数据较少,尚无定论。近日,在《新英格兰杂志》(NEJM)上的发表的利妥昔单抗治疗儿童高危、成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤的研究报告,带来了最新的研究结果。
研究背景
过去的30年,儿童成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤(主要是Burkitt淋巴瘤,也包括弥漫性大B细胞淋巴瘤)的治愈率已显著提高,多项临床研究显示其治愈率可达90%。然而,对于有不良预后因素,如分期晚、乳酸脱氢酶(LDH)水平升高、白血病期及中枢神经系统(CNS)侵犯及治疗相关因素,如未能早期缓解或达不到完全缓解,这些都极可能提示治疗失败。利妥昔单抗在成人B细胞淋巴瘤,包括弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤中已显示出较好疗效,进而成为大多数高级别B细胞淋巴瘤的一线标准治疗。由于儿童B细胞淋巴瘤通过化疗就能取得非常好的效果,所以联合利妥昔单抗必须要平衡增效和毒性反应的利弊。一项关于利妥昔单抗治疗儿童高危、成熟B细胞淋巴瘤2期临床试验证实了利妥昔单抗单药治疗有效,与淋巴瘤马林斯B(LMB)化疗联合也未增加毒性。基于上述背景,开展了一项国际、随机、3期(Inter-B-NHL ritux 2010)研究,探索利妥昔单抗联合LMB化疗是否能够提高儿童高级别、高危、成熟B细胞NHL或白血病的无事件生存。
研究方法
这项试验包括两个国际合作小组:欧洲儿童非霍奇金淋巴瘤(EICNHL)和儿童肿瘤组(COG),横跨12个国家。
符合条件的患者为6个月至18岁,并有新诊断的高级别成熟B细胞肿瘤[Burkitt淋巴瘤;弥漫大B细胞淋巴瘤;或高级别、成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤(非特殊型)]和晚期St.Jude分期疾病(LDH水平超过正常范围上限两倍的Ⅲ期或任何Ⅳ期或白血病表现)。原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤除外。
患者被随机分组,其中164例接受标准LMB化疗,164例接受标准LMB化疗联合利妥昔单抗。85.7%的患者有Burkitt's淋巴瘤。中位随访时间为39.9个月。化疗按照基于FAB/LMB96的方案进行,稍作调整。所有患者均接受低剂量环磷酰胺、长春新碱和强的松的预治疗(COP方案)。B组患者接受4个周期的化疗,与FAB/LMB96研究中B4组的治疗相似。C组的所有患者,维持化疗缩短为2个疗程,而FAB/ LMB96研究采用4个维持周期。与FAB/LMB96研究一样,C1组患者在4小时内接受大剂量甲氨蝶呤(8g/m2)治疗,而C3组患者(CSF阳性)则接受治疗在24小时内摄取高剂量甲氨蝶呤(8g/m2)。在血液计数恢复且病情允许的情况下,给予连续疗程,维持疗程除外,维持疗程每28天一次。利妥昔单抗静脉输液(375mg/m2)于第2天(即两个诱导化疗疗程的第2天)和第1天,两个巩固疗程的第1天,共6个剂量。当一个疗程必须推迟时,为了保证治疗的强度,在计划的时间使用利妥昔单抗。

图1. 患者的随机分组、治疗和随访
主要终点为无事件生存,无事件生存被定义为在接受第二次巩固疗程后,从随机分组到剩余存活肿瘤细胞检测、复发、进展、第二肿瘤或任何原因死亡之间的最短时间,或最后一次随访的日期没有任何事件的患者。
研究结果
利妥昔单抗-化疗组与化疗组3年无事件生存率分别为93.9%(95%CI:89.1-96.7)和82.3%(95%CI:75.7-87.5)(图2A)。在无事件生存分析中,事件的危险比(HR)为0.32(95%CI:0.15-0.66;单侧P=0.00096,达到第二次分析的显著性水平)。利妥昔单抗-化疗组3年总生存率为95.1%(95%CI: 90.5-97.5),化疗组3年总生存率为87.3% (95%CI:81.2 -91.6)(HR:0.36;95%CI:0.16-0.82)(图2B)。

图2.无事件生存(2A)与总生存(2B)
利妥昔单抗-化疗组4级及以上不良事件发生率为37.7%,化疗组为32.7%(P= 0.36)。免疫球蛋白(IgG)偏低的患者比例,在利妥昔单抗-化疗组明显高于化疗组治疗结束时(70.3%vs46.8%,P=0.002),进入试验1年后,利妥昔单抗-化疗组低IgG水平的患者约为化疗组的两倍(55.9%vs25.4%,P<0.001)。
小结
本试验发现,在患有高度高危成熟B细胞淋巴瘤的儿童和青少年中,LMB治疗中增加6剂量的利妥昔单抗可以显著改善无事件生存结果,3年无事件生存率和3年总生存率均提高。总体而言,与利妥昔单抗相关的急性毒性反应主要涉及较高的骨髓抑制发生率,利妥昔单抗的加入可能导致严重(4级)急性不良事件(主要是发热性中性粒细胞减少和感染)的发生率更高。利妥昔单抗治疗比单独化疗引起更多的低丙种球蛋白血症,因此需要进一步随访以提供长期安全性信息。
责任编辑:Jelly
排版编辑:PD         
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