整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯2020年11月7日，第三届进博会在上海拉开序幕。此次进博会，各类创新药聚集，成为中国医药创新的缩影。进博会期间，全新一代CD38单抗Isatuximab首次亮相。哈尔滨血液肿瘤研究所的马军教授，就我国多发性骨髓瘤（MM）的发病情况、治疗现状及Isatuximab的研究进展和展望进行了深入浅出的讲解，并对新药研发为MM治疗发展做出的贡献给予充分肯定。【肿瘤资讯】特此整理，详情如下。 马军教授在进博会现场解读  马军主任医师，教授，博士生导师哈尔滨血液病肿瘤研究所所长 中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长 亚洲临床肿瘤学会副主任委员 CSCO抗白血病联盟主席 中华医学会血液学分会前任副主任委员 中国医师协会血液科医师分会副会长 中国医师协会肿瘤分会副会长 1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。 我国骨髓瘤的发病情况及治疗现状 多发性骨髓瘤（MM）在血液肿瘤的发病中排名第三，为2/10万左右，每年约有1.8~2万新发患者。随着中国进入老龄化社会，我国60岁以上的人口去年已占17%，2030年将达到25%，届时MM将成为常见的疾病。欧美国家中，MM的发病率在血液肿瘤的为第二位，约为15/10万左右，因此骨髓瘤的诊疗在世界范围内仍存在很多未被满足的临床需求，未来骨髓瘤的研究将大有可为。 早期骨髓瘤的治疗选择有限，基本以化疗为主，以地塞米松联合马法兰进行治疗，患者的生存期为三年左右。目前骨髓瘤的治疗发展迅速，2018年患者的平均生存期为6年，2019年可达8.6年。我国目前药品的种类与欧美国家差距逐渐缩短，目前除了5线的核蛋白输出抑制剂和双靶点单抗在中国暂未上市外，其余药品基本均可在我国应用。接下来2021年CD38的上市、很多后线药品的上市、以及CAR-T细胞疗法的广泛应用，MM的治疗可能会与慢性病的管理相同。另外，我国MM的诊断方面也与国外水平相当，但由于我国贫富差距较大，部分县市地区的诊疗水平还有待提高。我国北上广等发达地区与美国类似，患者8年的生存率约大于50%，5年的生存率高达60%以上，但全国总体数据略差，5年生存率仅为32.6%左右。我国2030年MM治疗的目标为，总体的5年生存可以提高15%，达到52%左右，任重而道远。MM短期内暂时无法达到治愈，但如果可以作为慢性病进行管理，也是我们希望达到的目标。 我国骨髓瘤的治疗策略 早期的MM，发展至活动性MM往往平均需要约8年时间。该疾病多见于老年患者，在大于60岁以上的老年人中，约十万分之10以上可能存在MGUS的早期的浆细胞疾病表现。发展至活动期骨髓瘤，虽然暂无症状，但是已经出现无力感、低热、骨痛等症状。无症状期往往也会持续1~18个月左右，随之进展为症状期，需要开始治疗。早期骨髓瘤的治疗主要以化疗为主，考虑到化疗的副作用，MGUS的患者基本不进行早期干预。随着MM治疗的进展，目前已经可以利用非化疗药物对MGUS进行早期治疗及干预，将治疗关口提前，可能会极大地延缓MGUS疾病的进展。因此对于MGUS的患者进行早期干预，选用例如单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、抗血管生成抑制剂类的非化疗药物，对人体的副作用很小。 MM发展至不能治愈的阶段，并且出现反复复发，需要进行二线甚至是后线治疗。现在已经出现五线治疗的方案，可以看到骨髓瘤近5年发展迅速，我们称之为骨髓瘤年。虽然骨髓瘤的治疗已经发展至1~5线的疗法，但其仍然是不可治愈的疾病，如果仅达到部分缓解或出现疾病进展，患者生存期可能只有3年，所以需要进一步探索治疗方案使患者达到更深的缓解，延长患者生存。总结在MM的治疗中需要注意：1.减少过度治疗；2.把握治疗的途径和方法、掌握治疗时机；3.患者疾病复发后，如何达到再次缓解，维持无进展长期生存是MM治疗的目标。就整体治疗而言，虽然任何的治疗方案均不能改变MM复发的结局，但是患者平均生存期从18个月可以提高至10年，是MM治疗史中重要的飞跃。 Isatuximab的作用机制 CD38为骨髓瘤细胞表面特异的靶标，在骨髓瘤细胞中表达很高。CD38单抗Isatuximab作用于肿瘤细胞CD38表面受体并与之结合，可以通过直接诱导凋亡、ADCC免疫途径、细胞毒作用对肿瘤细胞进行杀伤。由于骨髓瘤是干细胞疾病，目前各类治疗药物均不能杀伤骨髓瘤起病的早期干细胞，因此难以治愈，目前主要采用造血干细胞移植来进行治疗。 Isatuximab单克隆抗体不是化疗药，它副作用小杀伤力强，并且可以使患者得到深度的缓解，并达到长期生存。并且Isatuximab与同类CD38单抗相比具有独特的优势，它对于CD38胞外酶的抑制能力非常强。骨髓瘤是一种微环境疾病，细胞的凋亡十分重要，Isatuximab是CD38单抗中唯一具有调节凋亡途径的药物；另外它还具有常规触发CDC、ADCC、ADCP的抗肿瘤途径。 CD38单抗Isatuximab开展了多项与蛋白酶体抑制剂及第2/3代抗血管生成药物联合使用的临床研究。ICARIA-MM研究，为Isatuximab联合泊马度胺和地塞米松（PD）治疗复发难治性MM患者的全球、Ⅲ期临床研究。主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR和OS。从纳入患者的基线特征看，耐药的患者居多，包括存在抗血管生成药物耐药、蛋白酶体抑制剂耐药及多重耐药的难治患者。研究结果显示，该联合方案疗效显著，可以降低40%的疾病进展，且延长5个月的中位PFS，在复发难治MM患者中可以继续延长近半年的PFS，为桥接其它的临床治疗争取了时间。基于上述研究，美国FDA已于今年3月批准其进入临床应用，并有望在中国上市。 另外，Isatuximab联合PD的方案显著提高了患者的治疗应答，约1/3的患者获得了VGPR及更深程度的缓解。对于复发患者而言，达到分子水平的CR、MRD阴性很难，因此能达到VGPR实属不易。该研究结果显示，CR率约5%，VGPR相对较高，可达27.3%，与PD方案的对照组相比，提高了约8.5%的疗效。对照组方案疗效已经很好，再联合Isatuximab可以使疗效进一步提高近10%，达到了非常好的效果。并且该方案首次达到缓解的中位时长为1.2个月，起效较快，可以增加患者的信心，提高患者依从性。 该治疗方案与现有方案来比，显著提高疾病缓解率及复发/难治患者的生存率，降低疾病进展率，其中位PFS延长至11.5个月，相对其他方案更优。 该研究方案疗效很好，接下来应该关注其副作用如何。单克隆抗体在首次输注时均会出现输液反应，患者可能出现寒颤或休克。该研究方案的输液反应要比其它的研究结果报道更低，其3~4级输液反应的发生率仅为2.6%，低于标注的5%， 符合单克隆抗体输注的安全性要求。第2~3次输注即很少出现输液反应，后续治疗耐受性更好。该研究方案在治疗上不用做预处理，包括Dara在内的其他的单抗治疗都是需要的。 IKEMA研究是Isatuximab联合卡非佐米和地塞米松（Isa-Kd）治疗复发/难治性MM的多中心、随机、Ⅲ期临床研究。其纳入患者年龄较大，Isa-Kd与Kd组的中位年龄分别为65岁和63岁，并且蛋白酶体抑制剂及抗血管生成药物耐药患者居多。该联合方案疗效显著，虽然未达到中位PFS，但与对照组相比出现了显著的提高，可以降低47%的疾病进展风险。 目前微小残留病（MRD）是评价疾病缓解的重要标准，国家药监局已经制定了急性淋巴白血病和慢性髓系白血病MRD的评价标准，未来也会推出骨髓瘤MRD的评价标准。该研究结果显示，Isa-Kd的联合方案可以使MRD转阴率达到30%，ORR高达86.6%。MRD的分子生物学缓解可能与长期生存相关，该研究中MRD和最佳的ORR均表现出很好的结果，有希望转化为长期生存。 安全性方面，该药物的安全性良好，不需要进行预处理，完全符合单克隆抗体的安全性标准。未来副作用越少的药物，安全性可能越好，但副作用仍难以避免。广大医务人员，应做好相关培训工作，指导临床应用，对于药物的副作用有充分认识，合理选择，并加强患者管理。考虑到患者的安全问题，选择副作用较小、安全性良好的药物更加重要。 Isatuximab治疗方案的总结及展望 总之，包含Isatuximab的联合治疗方案，有效性值得肯定，并且安全性良好。指南提出，对于高危的SMM患者，约30%无法进行造血干细胞移植，可以推荐作为一线方案进行治疗。它与泊马度胺或其它的药物联合进行一线治疗，可能使更多的患者获益。 Isatuximab目前已经在国内完成了IMROZ一线研究的入组，主要研究终点为PFS，次要研究终点为VGPR、CR率以及MRD阴性率。该研究对于无法进行移植、高龄的患者是否可以进行CD38一线治疗进行了探索。 MM的治疗已经进入了单克隆抗体联合抗血管生成抑制、蛋白酶体抑制剂等药物的新时代。MM已经成为可以长期生存，控制和管理的慢性疾病。非常感谢CD38新药的研发，Isatuximab未来有望在中国上市，可以联合卡非佐米、来那度胺或泊马度胺治疗初治或复发/难治性MM患者，为中国的骨髓瘤患者带来新的选择和希望。 *Isatuximab尚未在中国获批 MAT-CN-2025286 Approval date:2020.11责任编辑：Flora 排版编辑：Tina 版权声明版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：亚西亚健康-肿瘤医生APP”。 |
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