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【Gland Surgery】姜军/齐晓伟教授:HER2+且LN-早期乳腺癌列线图预后模型建立与验证,为双靶精准治疗提供 091

楼主:阿里2022-02-11 15:00:51 只看楼主
整理:肿瘤资讯来源:肿瘤资讯2021年7月14日,GlandSurgery在线发表了陆军军医大学第一附属医院(西南医院)乳腺甲状腺外科姜军/齐晓伟教授团队关于HER2阳性且淋巴结阴性早期乳腺癌列线图预后模型相关研究,本研究既往于2020 SABCS大会进行壁报交流,而本次为正式全文发表。研究探索了HER2阳性(HER2+)且淋巴结阴性(LN -)早期乳腺癌患者生存相关的因素,并建立预后列线图模型,通过筛选生存结局较差的亚组,以期为双靶时代精准治疗提供参考。

        齐晓伟医学博士,副主任医师、副教授,硕士研究生导师陆军军医大学西南医院乳腺甲状腺外科副主任/主任助理
耶鲁大学访问学者
2017年中国医师协会全国中青年医师乳腺癌手术比赛季军
2019年中国临床肿瘤学会全国“最具潜力青年肿瘤医师”
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
中国医师协会乳腺外科医师分会青年委员
重庆市医学会乳腺病分会常委兼秘书
重庆市医学会肿瘤学分会乳腺癌学组副组长
《中华乳腺病杂志》、《中华肿瘤防治杂志》、《中国普通外科杂志》青年编委,《中华普外科手术学杂志》编委
主持国家自然科学基金等各级课题10余项,第一或通讯作者在BBA-Rev Cancer, J Nanobiotechnology, Oncologist等杂志发表SCI论文20余篇
获发明专利8项,参编专著8部,获陆军军医大学临床新技术二级甲等1项
获全军优秀共青团员、重庆市优秀博士及陆军军医大学优秀人才等称号

研究背景
乳腺癌患者中大约有15%~20%的患者为HER2阳性。自1998年抗HER2靶向药物曲妥珠单抗(H)获批以来,HER2阳性乳腺癌的治疗得到了突破性的进展。APHINITY研究与ExteNET研究等均证实了强化辅助治疗方案对于HER2阳性且淋巴结阳性(LN+)的患者具有明显获益,但对于HER2阳性且淋巴结阴性(LN-)的患者是否需要强化辅助治疗尚存在一定争议。为探索HER2阳性且淋巴结阴性患者是否需要双靶辅助治疗或H序贯TKI,研究人员设计了此方案,筛选出这部分患者的生存相关因素,建立并验证了乳腺癌特异性生存(BCSS)和生存期(OS)预后列线图,以确定生存结局较差的患者。
研究方法
研究从SEER数据库中收集了既往接受过化疗和手术的HER2+且LN-早期乳腺癌患者的临床信息,使用Cox比例风险回归模型探索了乳腺癌特异性生存(BCSS)和总生存(OS)的风险因素,以确定预后较差、有潜在双靶辅助治疗需求的患者。
本研究共纳入13755例早期HER2+且LN-乳腺癌患者,中位年龄为55.82岁。病理分级I级的患者仅占4.6%,多数患者病理分级为II级和III级,分别占比为37%和58.4%。大多数患者的原发灶为T1期(60.2%),T分期越高,所占比例越低。激素受体(HR)表达方面,雌激素受体阳性(ER+)/孕激素受体阳性(PR +)约占总人数的一半为51.7%,而ER +/PR-或ER-/PR+的患者比例为20.2%,ER-/PR-的患者比例为28.1%。在手术及放化疗选择方面,大多数患者接受了乳房全切术未放疗(36.7%)或部分乳房切除术加放疗(45.2%)。


患者基线特征
生存率分析
所有患者的3年生存率为97.9%(95%CI为97.6-98.2%),5年生存率为95.7%(95%CI为95.2-96.3%)。未校正生存率分析显示BCSS或OS与年龄、种族、肿瘤分级、T分期、HR状态和既往治疗有显著的相关性。
  • 年龄分析:80岁以上的早期HER2+和LN-乳腺癌患者,无论在BCSS(HR = 5.22,95%CI:1.19-22.83,P = 0.028)还是在OS(HR = 6.20,95%CI:1.87-20.58,P = 0.003)上均比年轻患者有更高的死亡风险,但由于年龄≥80岁的患者固有死亡率高,且未发现其他年龄组间的差异,故有理由认为年龄与预后无直接关系。
  • 种族分析:墨西哥印第安人/阿拉斯加原住民/亚洲人/太平洋岛民患者人群的BCSS(HR = 0.48,95%CI:0.26-0.90,P = 0.021)和OS(HR = 0.60,95%CI:0.39-0.93,P = 0.022)比白人种族有更为显著的生存获益。但种族之间的差异可能与各种复杂的社会和经济因素有关,因此不予考虑。
  • T分期分析:T2患者(HR =1.85, 95% CI: 1.46–2.34, P
  • ER/PR亚型分析:ER+/PR+为四种分型中死亡风险最低的,可能是由于各种内分泌治疗的获益。ER-/PR-死亡风险最高,BCSS(HR =2.23, 95% CI: 1.58–3.15, P
  • 患者既往治疗史分析:接受部分乳房切除术但未行放疗的患者(HR = 1.95, 95%CI:1.45-2.61,P




    多变量Cox分析的森林图:(A)乳腺癌特异性生存;(B)总生存

    总生存曲线图:(A)总人群;(B)T分期;(C)激素受体状态;(D)既往治疗
    预后列线图的构建和验证
    本研究使用多因素Cox回归筛选出与生存结局相关的变量建立了3年和5年BCSS与OS预后列线图,采用bootstrap法进行内部验证,列线图证实了列线图预测的生存率与实际生存率具有很好的一致性。BCSS和OS预测的C-index分别为0.773(95%CI,0.740-0.806)和0.764(95%CI,0.737-0.791)。


    3年及5年生存率的预测列线图:(A)乳腺癌特异性生存;(B)总生存

    列线图的校正曲线
    结论
    本研究是首个探索基于H单靶辅助治疗HER2+且LN−患者预后因素的观察性研究,结果证实HER2+且LN-早期乳腺癌中临床T分期较高、HR阴性和既往接受过部分乳房切除术未放疗的患者BCSS和OS更差。该研究建立并验证了该类人群的预后列线图与实际临床结果有良好的一致性。因此,建议临床实践中根据不同个体的独立风险因素,推荐患者进行单靶(H)或双靶(曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或TKI,或曲妥珠单抗后序贯TKI)治疗。该研究结果为临床制定双靶精准治疗提供了重要的参考意见。
    专家点评HER2阳性可手术乳腺癌的辅助靶向治疗经历了漫长的发展历程。早在1998年,临床研究证实曲妥珠单抗可为HER2阳性早期乳腺癌患者带来显著获益,因而获批用于HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。APHINITY等研究显示帕妥珠单抗的加入可为具有高危因素、可手术的HER2阳性乳腺癌患者带来进一步的无侵袭性疾病生存(iDFS)获益,因而被美国食品药品监督管理局(FDA)和国家药品监督管理局(NMPA)批准用于HER2+且LN+乳腺癌的辅助治疗。然而,APHINITY研究显示帕妥珠单抗不能为LN-患者带来显著获益。ExteNET研究中,HER2+早期乳腺癌患者经曲妥珠单抗辅助治疗后,奈拉替尼延长治疗1年可使浸润性疾病风险降低27%,但是HER2+且LN-患者依旧无获益。因此,双抗体或曲妥珠单抗+TKI的双靶抗HER2治疗已经成为HER2+且LN+乳腺癌的标准辅助治疗方案,而HER2+且LN-患者的最佳治疗策略还不清楚。
    HER2+且LN-乳腺癌患者为异质性人群,部分患者具有其他复发高危因素,如果患者一概使用单靶抗HER2治疗可能会使部分患者面临极大复发风险,影响患者生存和预后,因此有必要对LN-患者进行进一步划分以提供最优治疗策略。在这项超过1万例单靶时代可手术乳腺癌患者的大规模人群研究中,研究者发现并验证了HER2+且LN-乳腺癌患者的预后风险因素,为LN-患者进一步分层和提供精准靶向辅助治疗提供了可能。对于T3-4,HR阴性,妥妥双靶治疗或曲妥珠单抗序贯TKI强化治疗可能将为患者带来更多获益。当然,通过建立包含多个临床病理因素在内的数学模型来判断抗HER2治疗是否需要强化,将是现阶段最为理想和精确的方式,期待APHINITY研究团队能够提供相应的数据和模型进一步指导临床实践。
    肿瘤治疗已经进入了精准时代,明确临床病理和基因预后因素,对患者进行精准分层后实施个体化治疗是最优化的治疗策略。当前研究为HER2+且LN-患者的个体化治疗提供了初步依据。研究初步发现并内部验证了此类人群中的复发高危因素,有必要在前瞻性分层治疗研究中进行确认。在将来的研究中,进一步结合患者的分子生物学信息将有助于制定更为精细化的预测模型,真正实现个体化精准治疗。
    责任编辑:肿瘤资讯-Jo
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