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【领航精选】泽布替尼为MYC重排CLL加速期患者带来理想效果 0692

楼主:阿里2022-02-11 12:03:36 只看楼主
分享专家:李晓清教授点评专家:蔡云教授

        李晓清深圳市第二人民医院(深圳大学第一附属医院)血液内科
中南大学湘雅二医院肿瘤内科医学硕士
中国肿瘤防治联盟深圳市淋巴瘤专委会委员
中国女医师协会血液专业委员会骨髓瘤专业学组成员
深圳市健康管理协会血液病专业委员会常务委员
深圳市医师协会血液科医师分会理事会理事
深圳市医师协会淋巴瘤专业委员会理事
国家住院医师规范化培训深圳市第二人民医院内科基地教学秘书

        蔡云血液科副主任深圳市第二人民医院血液科
深圳市医学会血液病学专业委会委员
深圳市医学会临床输血专业委会委员
深圳市抗癌协会生物治疗专业委会委员
深圳市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
广东省医学会干细胞应用学组成员
深圳市医师协会血液科医师分会理事会理事
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是成熟小B淋巴细胞克隆增殖性疾病,总体疗效较好,部分患者会出现CLL“加速期”。“加速期”CLL的临床预后显著差于“非加速期”CLL,患者症状如贫血、乏力、出血、感染等比慢性期明显加重,因此临床上需要更加积极的干预。近年来,布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的出现,为这部分预后不佳的患者带来了新的希望。既往研究表明,泽布替尼单药治疗CLL疗效卓越,PFS更长,被最新2022.V2版NCCN指南优先推荐单药治疗所有CLL。

深圳市第二人民医院血液内科李晓清教授介绍了一例予以血细胞分离单采联合泼尼松和环磷酰胺减低白细胞水平后,予泽布替尼单药治疗CLL“加速期”患者获得部分缓解的理想效果,患者疗效评估PR,且耐受性良好,持续治疗近2年。以期为临床提供更多借鉴;同时特邀深圳市第二人民医院血液内科蔡云教授针对该病例诊治过程进行点评,详情如下。
一般情况
一般资料
患者,男性,60岁;
主诉
发现右侧颈部淋巴结肿大10余天;
现病史
入院前10天患者无意中发现发现颈部淋巴结肿大,无发热,不伴疼痛;入院前4天患者不洁饮食后出现腹泻,伴腹痛,遂就诊于我院门诊查血常规示:白细胞计数: 484.77×109/L↑、淋巴细胞计数: 445.98×109/L↑、血红蛋白 79g/L、血小板计数:160×109/L。近半年体重下降7kg。
既往史
体健;
家族史
无;
查体
神清,贫血面容,全身皮肤巩膜无黄染,未见皮下出血点及瘀斑。双侧颌下、颈部及腋窝可扪及多个长径约2-3cm的淋巴结,质软,移动度可,无压痛。心肺查体无特殊,腹部柔软,无压痛、反跳痛,未触及腹部包块,肝脾肋下未触及。
实验室检查
血常规: 白细胞计数: 610.69×109/L↑,淋巴细胞比例 97.7%↑, 血小板计数 389.0×109/L, 血红蛋白 92.0g/L↓;
血β2-MG 7.2mg/dl↑;LDH 294U/L↑
Coombs试验:DAT(+), IAT(-)
肝肾功电解质、自身免疫相关检测,血清蛋白固定电泳未见明显异常
EBV-DNA (-) ;HBV-DNA (-)
影像学检查
腹部彩超:肝多发囊肿,肝小血管瘤;胆囊结石,胆囊息肉;脾轻度增厚,脾切⾯形态正常,脾厚56mm,长径114mm,脾静脉7mm。胰、门静脉未见明显异常。
附件:腹腔多发淋巴结肿大,胰头与肝门部之间可见多个大小不等的淋巴结回声,较大者约36×15mm、34×14mm,22×14mm,沿腹腔干分布,融合成堆,形状呈椭圆形,境界清晰,内部为低回声,分布均匀。
胸部CT:双肺少许炎性病变;双侧腋窝多发肿大淋巴结
分子病理检查
骨髓形态学:骨髓增生明显活跃,粒系增生减低, 红系增生降低,成熟淋巴细胞比例明显增高(占95%),考虑LPD骨髓象。
骨髓免疫分型:表达:CD5(√)、CD19、CD20dim、CD79b、cKappa; 部分表达:CD23dim(√)、FMC7、HLA-DR、CD11cdim;不表达:CD10、CD22(√)、CD25、CD103(2.95%+)、CD38、Lambda、CD56。
综合印象:符合CD5+CD10-B细胞淋巴瘤表型(CLL/SLL?);小B细胞为主,FS增大细胞占6.71%。
外周血免疫分型:检测结果:异常细胞群约占有核细胞的93.47%,表达:CD19、CD79b、CD200、CD1d、cKappa、slgM;部分表达:CD11c;弱表达:CD5、CD20、CD23、CD22、CD81、sIgD;不表达:CD103、CD10、CD43、FMC7、CD25、cLambda、CD38、CD138,为异常 B 淋巴细胞表型;检测结论:B细胞淋巴瘤侵犯骨髓,CLL / SLL 可能性大。
骨髓活检:骨小梁间见弥漫小淋巴细胞浸润,细胞形态较⼀致,余正常造血成分大部分被取代,结合免疫组化标记结果,符合B细胞性淋巴瘤累及骨髓,请结合临床及流式分型。
免疫组化结果显示: CD10(-),bcl-2(弥漫+),bcl- 6(-),CD20(+),CD3(-),CD5(-),CD23(-),CyclinD1(-),SOX-11(-),TdT(-) 特殊染色结果:PAS(-)、 Ag⽹染(1+)、Masson胶原(-)
FISH:CEP12和MYC重排阳性
NGS:FBXW7基因突变(氨基酸改变:p.R505C)突变频率为44.9%。
淋巴结免疫组化:
光镜所见:淋巴细胞弥漫性增生,淋巴结结构部分破坏,细胞较⼀致,体积小,核分裂少见。
免疫组化:bcl-2(弥漫+),CD10(-),CD19(+),CD20(+),CD21(树突细胞+),CD23(树突细胞+),CD3(少数 +),CD79a(+),CD5(少数+),PC区膨胀,Ki67(+,热点区45%),CyclinD1(-),TdT(-)。(右颈部淋巴结)符合慢性淋巴细胞细胞白血病加速期。
分子病理FISH:IGH/CCND1阴性,MYC易位阴性
最终诊断
慢性淋巴细胞白血病(加速期)Rai III期 Binet C期 CLL-IPI 3分(中危组)
IGHV(3-23)突变型,伴FBXW7基因突变,伴+12和MYC基因重排
治疗经过
本例患者入院诊断明确后予血细胞分离单采,后予泼尼松 1mg/(Kg·d)d1-14d,环磷酰胺 300mg d15-d17减症治疗,后予泽布替尼单药80mg bid持续口服单药治疗。
治疗期间患者血常规动态变化如下图:

血象变化
疗效总结
经泽布替尼治疗后,经血常规,骨穿,腹部超声及全身淋巴结超声检测完成疗效评价,目前患者疗效评价部分缓解(PR),仅淋巴细胞计数仍为5.2×109/L,未达到CR(≤4×109/L)标准。
不良反应:未出现明显不良反应(AE)。
病例点评
CLL是一种进展相对缓慢的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤,以外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中出现大量成熟性B淋巴细胞为特征。然而,“加速期”CLL的临床预后显著差于“非加速期”CLL,临床上需要更加积极的干预。NCCN指南推荐CLL加速期一线治疗可应用BTK抑制剂。泽布替尼是截止目前所有已经上市的BTK抑制剂中唯一24小时持续抑制靶点的BTK抑制剂【1-3】。泽布替尼通过结构改造,对其它激酶的抑制作用更弱,脱靶效应更低,安全性得到了一定的保障。
2021年EHA大会上报道了关于泽布替尼头对头对比伊布替尼治疗复发/难治性CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的疗效和安全性的ALPINE研究[4]中期分析结果。目前数据显示,在纳入中期分析的415例患者中,中位随访15个月,泽布替尼组总体ORR为78.3% ,对照着为62.5%(P=0.0006);高危17p-CLL患者的ORR为83.3%,对照组为53.8%;12个月时PFS率94.9%,对照组84.0%(P=0.0007),泽布替尼显著降低CLL患者疾病进展风险60%,使CLL患者有望获得更长的生存。安全性方面,泽布替尼在心房颤动/扑动的发生率更低(2.5% vs 10.1%,P=0.0014),其他不良反应如大出血(2.9% vs 3.9%)也更低,因不良事件导致的停药率更低,表现出了一定的安全性优势。
本例患者起病时外周血淋巴细胞计数极高,外周血流式Matutes评分3分,通过淋巴结活检病理诊断为加速期CLL,NCCN指南推荐加速期CLL治疗与CLL治疗一致,或加入临床试验,但预后仍差,而泽布替尼单药治疗为该例患者取得了理想疗效,患者疗效达PR,期间患者耐受性良好,安全性佳。
参考文献【1】Kaptein A, et al. Blood 2018; 132(suppl 1):1871.
【2】Tam CS, et al. Expert Rev Clin Pharmacol 2021; 14(11):1329-1344.
【3】Shadman M, et al. 2021 ASH Abstract 1410.
【4】Hillmen P. et al. 2021 EHA Abstract LB1000

往期回顾:
【领航精选】泽布替尼为老年复发难治性CLL患者带来更长生存获益
责任编辑:Amiee
排版编辑:guangli
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作者:游客
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