亚西亚健康网 >论坛 > › 肿瘤类别 › 脑瘤 > 小分子激酶抑制剂（SMKIs）能不能与食物同服？看Lancet ... [我要发帖]

小分子激酶抑制剂（SMKIs）能不能与食物同服？看Lancet Oncol怎么说（上篇） 0 757

楼主：阿里2022-02-11 12:02:55 只看楼主

编译：月下荷花来源：肿瘤资讯小分子激酶抑制剂（SMKIs）作为新型抗癌药物，与传统化疗相比，常能取得更好的疗效，但也带来新的挑战。SMKIs为口服给药，受多种因素影响，SMKIs暴露变异很大，如拉帕替尼与高脂饮食同服，其血浆浓度增加＞3倍，一些特定食物和饮料也会导致食物-药物相互作用（FDIs），一些草药产品可引起草药-药物相互作用（HDIs），FDIs和HDIs均可影响药物血浆浓度，多数患者和医生对可能的FDIs和HDIs以及由此带来的无效治疗或毒性认识不足。本文对所有注册SMKIs（截至2019年10月1日）已发表的FDIs和HDIs研究进行了全面描述，旨在为实践中有临床意义的相互作用提供明确建议。
概念
美国食品药品监督管理局（FDA）使用90%CI总暴露量的80%～125%的生物等效性范围（即曲线下面积AUC）或最大血浆浓度（Cmax）评估食物是否对药物血浆浓度产生具有临床意义的影响，禁食状态下服用SMKIs作为参考。
吸收
胃肠道吸收对SMKIs血浆浓度有着重要影响。进入门脉前，药物须先溶解以便被动扩散通过肠细胞膜，弱碱性药物（如SMKIs）的溶解度很大程度上取决于胃内pH，食物和/或抑酸药物均可增加胃内pH以及餐后胃内pH升高均可降低SMKIs的溶解度和吸收。多数SMKIs为脂溶性，因此与含脂饮食同服溶解更好。此外，食物能增加内脏血流和胆汁分泌，增加胃内和肠内滞留和转运时间，从而增加药物吸收。
除被动扩散外，多种药物转运蛋白对药物的通透性也很重要。有机阴离子和阳离子肽可主动转运SMKIs进入肠细胞，然后再将其转至（或扩散）门脉。P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白可使药物经肠腔反向输送，对于高被动扩散药物，食物与转运蛋白的相互作用不会产生具有临床意义的暴露改变。多种食物成分和饮料均可抑制P-糖蛋白，圣约翰草则是P-糖蛋白诱导剂，减少药物暴露。
食物-药物相互作用
1. 高脂饮食
高脂研究餐热量800-1000 kcal，其中500–600 kcal来自脂肪，250 kcal来自碳水化合物。与高脂餐同服，12个SMKIs可产生具有临床意义的Cmax和AUC增加，3个SMKIs的Cmax和AUC减少29%～51%（阿法替尼、达拉非尼和索拉非尼）。与禁食相比（表1），治疗剂量的SMKIs与高脂、中脂或低脂饮食同服，Cmax和AUC都会发生变化，但17个SMKIs与食物同服时AUC不受影响，brigatinib、encorafenib、芦可替尼、tivozanib和曲美替尼与高脂饮食同服时Cmax降低＞20%，但对AUC无影响。
表1. 与禁食相比，治疗剂量的SMKIs与高脂、中脂或低脂饮食同服，Cmax和AUC的变化

2. 中脂和低脂饮食
中脂研究餐热量是高脂餐的一半，脂肪热量约150 kcal。不同研究中低脂餐的一致性较差，但通常脂肪热量＜100kcal。与高脂饮食类似，中脂饮食与SMKIs同服对阿昔替尼和索拉非尼不会产生有临床意义的FDIs，8种SMKIs与低脂饮食同服缺少有临床意义的FDIs。目前只知道SMKIs与高脂饮食同服才发生FDIs，对SMKIs与中脂或低脂饮食同服还需进一步研究，以改善患者舒适度或减少药物剂量和花费。SMKIs与高脂饮食同服如不发生FDI，则不需要对低脂饮食的FDI做进一步研究。
3. 常规推荐
FDI引起的Cmax或AUC改变可能会改变药物毒性和疗效。进食建议应遵循最佳疗效和最低毒性相结合的原则：食物大大减少SMKIs暴露时，患者应在禁食时服用SMKIs；食物不影响SMKIs的AUC时，患者可自选SMKIs是否与食物同服；食物不影响SMKIs耐受性，但却大幅增加SMKIs暴露时，应给出平衡后的建议；当FDIs 增加SMKIs暴露时，只有确认安全性后，SMKIs才可与食物同服。一些SMKIs的药代动力学参数（如AUC或血浆谷浓度）与生存或治疗反应具有相关性，此时SMKIs的个体化治疗应以频繁监测SMKIs血浆浓度为基础。当血浆浓度低于治疗阈值时，建议食物与SMKIs同服。
4. 特殊推荐
所有SMKIs与高脂饮食同服时，Cmax和AUC都会发生相对变化（图1）。FDA和EMA建议：灰色区域的SMKIs可与食物同服或不同服，灰色区域外SMKIs不能与食物同服，但有些SMKIs的FDA和EMA建议不符合上述原则。

图1. SMKIs与高脂饮食同服时Cmax和AUC的相对变化
（1）吉非替尼、伊布替尼和维莫非尼
上述三种药物的食物效应显著，但FDA和EMA却建议既可与食物同服也可不与食物同服（表1）。特别是维莫非尼，高脂饮食增加Cmax150%、AUC400%，考虑到维莫非尼血浆浓度与总生存和CTCAE≥2级皮疹相关，因此达到最低毒性的有效暴露非常重要。然而根据目前建议，14%患者达不到有效血浆谷浓度。维莫非尼与食物同服可降低49%的患者间暴露变异，因此我们建议维莫非尼与食物同服，但应注意≥2级皮疹的发生，治疗药物监测可用于确定禁食状态下具有治疗作用的药物浓度。尽管伊布替尼的完全性靶受体结合为暴露依赖性，但目前并无确凿的暴露-毒性关系，因此我们建议伊布替尼与食物同服。吉非替尼拥有适度的FDI（Cmax增加32%，AUC增加37%），这可能是建议自由进食的原因。
（2）阿来替尼、博舒替尼和瑞戈非尼
虽然阿来替尼、博舒替尼和瑞戈非尼受FDI影响，目前建议是与食物同服。阿来替尼注册研究中，其与食物同服的副作用与禁食时无异，因此阿来替尼应与食物同服。治疗剂量下，博舒替尼与食物同服的耐受性更好，与食物同服可减少博舒替尼胃肠道不良事件。EMA建议瑞戈非尼与低脂饮食同服，这样可更好地暴露于瑞戈非尼活性代谢物，然而缺少相关毒性数据报告，因此我们不赞同瑞戈非尼与低脂饮食同服。理论上，当药物吸收和全身暴露增加时，具有胃肠毒性的胃肠道药物残留分数降低。对于SMKIs，耐受性更多取决于局部不良事件而非全身不良事件，因此FDIs可同时优化疗效和降低毒性。
（3）伊马替尼、nintedanib和曲美替尼
虽然吸收不受进食影响，但目前建议却是伊马替尼和nintedanib与食物同服，由于两种SMKIs的毒性数据均缺乏，因此我们建议根据患者喜好决定服药时进食或是不进食。虽然食物不影响曲美替尼的AUC，FDA和EMA却建议空腹服用曲美替尼，我们认为曲美替尼无FDI，所以服用时无需考虑进食。
（4）拉帕替尼
拉帕替尼的多剂量FDI研究表明，进食高脂食物1h后服用拉帕替尼，FDI并无预期外毒性，与低脂饮食相似。根据结果外推，我们建议拉帕替尼与低脂饮食同服，治疗HER2阳性乳腺癌时，拉帕替尼可与卡培他滨合用。
（5）塞瑞替尼和帕唑帕尼
FDIs对塞瑞替尼和帕唑帕尼暴露有很大影响。多剂FDI研究比较了禁食时标准SMKIs剂量与食物低剂量SMKIs同服时的暴露情况，与禁食时塞瑞替尼标准750mg剂量相比，低脂饮食塞瑞替尼600mg可致更高暴露，但无临床相关性，低脂饮食塞瑞替尼450mg与禁食750mg时的暴露相同，但胃肠毒性较低，较少发生减量，总体反应率、疾病控制率和治疗反应时间等治疗有效性指标的结果一致。2019年一项研究显示，低脂饮食帕唑帕尼600mg的暴露与禁食时帕唑帕尼800mg的暴露和毒性相似（AUC增加9%）。这项研究中，68%患者更喜欢服药同时进食，但FDA建议这两种SMKIs不与食物同服，EMA建议是随食物吞服塞瑞替尼450mg，或空腹服用帕唑帕尼750mg。考虑到较低剂量塞瑞替尼和帕唑帕尼更好的耐受性和经济效益，SMKIs（塞瑞替尼450mg和帕唑帕尼600mg）均可与低脂饮食同服。
未完待续！下期接《小分子激酶抑制剂能不能与食物同服？看Lancet Oncol怎么说（下篇）》
责任编辑：Jelly
排版编辑：PD参考文献G D Marijn Veerman,Koen G A M Hussaarts,Frank G A Jansman, et al. Clinical implications of food–drug interactions with small-molecule kinase inhibitors. Lancet Oncol. 2020;21(5):e265-e279.

版权声明
版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：亚西亚健康-肿瘤医生APP”。

食物

上一主题下一主题

声明：亚西亚健康网登载此文出于传递更多信息，并不代表本站观点。文章内容仅供参考，具体治疗及选购请咨询医生或者相关专业人士