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作者：冯静, 王三斌 单位：昆明医科大学研究生院来源：白血病·淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组具有不同组织学特点及起病部位的恶性肿瘤，其预后与病理类型、疾病分期、分组以及治疗方案等诸多因素相关。尽管NHL治疗取得较大进步，使复发难治患者拥有更多的治疗机会，但一线治疗失败后进行自体造血干细胞移植（auto-HSCT）仍是基本共识。预处理是auto-HSCT的重要环节之一，是移植过程中清除体内肿瘤细胞的唯一途径，可以为正常造血干细胞的植入提供生长空间。这一过程既要考虑其对肿瘤细胞的作用，又要考虑免疫抑制作用，因此预处理方案的选择一直是auto-HSCT的研究热点。目前较为常用的预处理方案有CEAC（洛莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷及环磷酰胺）、BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷及美法仑）、CBV（环磷酰胺、卡莫司汀及依托泊苷）方案等，因BEAM方案中的卡莫司汀价格相对较高、不良反应多等原因，研究团队以司莫司汀取代卡莫司汀组成SEAM方案，显示出良好的疗效和较低的不良反应。 资料与方法 一般资料 纳入标准：（1）有完善的病理组织学、血常规、生化、骨髓细胞形态学、PET-CT等检查结果；（2）符合世界卫生组织（WHO）2016造血和淋巴系统肿瘤诊断标准与分类；（3）既往接受过多次化疗；（4）符合复发难治NHL的标准，复发为治疗后出现任何新的病灶或完全缓解（CR）后先前累及部位的病灶大小增加50%以上；难治为化疗后（至少一线治疗>4个周期或二线以上治疗>2个周期）未达到至少部分缓解（PR）；（5）患者签署知情同意书。排除标准：（1）既往患有心、肝、肾等重要器官的疾病；（2）对方案中任何药物有严重不良反应；（3）无法积极配合治疗。根据纳入、排除标准，回顾性分析2015年1月至2020年9月在解放军联勤保障部队第九二~医院20例以SEAM方案预处理的行auto-HSCT的NHL患者资料。 移植前情况 20例患者中，移植前CR 19例，PR 1例。移植前化疗方案包括CHOP、R-CHOP、R-ECHOP、GLODEN、R-hyper-CVAD-MA方案等，中位化疗4个（1~8个）周期。 预处理方案 所有患者均采用SEAM方案预处理：司莫司汀320 mg/m2，口服，-8天；依托泊苷200 mg/m2，静脉滴注，1次/d，-7天至-4天；阿糖胞苷200 mg/m2，静脉滴注，1次/12 h，-7天至-4天，共8次；美法仑70 mg/m2，静脉滴注，1次/d，-3天至-2天。 自体外周血干细胞动员、采集及冻存 动员方案为环磷酰胺每天4 000 mg/m2，静脉给药；同时予美司钠解救，剂量为环磷酰胺的2/5，首次使用时与环磷酰胺同时应用，以后分别在给予环磷酰胺后3、6、9、12、16、20、25、31、37、43 h静脉给药，预防出血性膀胱炎。第2日开始予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）每天5 μg/kg，皮下注射，直至白细胞计数≥4.0×109/L时（约为动员后第12天）；用血细胞分离机采集外周血干细胞，获得单个核细胞，平均细胞数为6.0×108/kg[（4.0~8.0）×108/kg]，用羟乙基淀粉、二甲基亚砜及人血白蛋白配制成冻存液，将采集好的干细胞液与其等比例混合（羟乙基淀粉、人血白蛋白及二甲基亚砜的终质量百分含量分别为3%、4%、5%），将装配完成后的混合液降温后置于-80 ℃液氮中保存备用。 外周血干细胞的回输 移植当天将预先冻存的自体外周血干细胞于37 ℃水浴解冻，使用输血器经PICC管快速回输给患者，输注细胞数为（3.0~5.0）×108/kg。 支持治疗患者入住层流病房，充分输液，以水化、碳酸氢钠碱化、保护肝肾功能、护胃、止吐等对症支持治疗，患者无法进食时予胃肠外静脉输注营养液；血红蛋白≤60 g/L时输入悬浮红细胞，血小板计数≤10×109/L并有出血倾向时输入机采血小板；中性粒细胞缺乏期（中性粒细胞绝对数9/L）时予G-CSF促进造血，同时予美罗培南、替考拉宁或伏立康唑防治感染。 疗效及不良反应评估方法 回输干细胞后连续3 d监测到外周血中性粒细胞≥0.5×109/L、血小板计数≥20×109/L时，分别定义为粒细胞植入和血小板植入。预处理不良反应根据美国国家癌症研究所常用不良事件术语标准（NCI-CTCAE）进行评估。根据国际淋巴瘤工作组（IWC）疗效标准，近期疗效分为CR、PR、疾病进展（SD）。采用门诊和电话方式随访，随访至2020年9月。观察随访结束后患者生存和疾病进展情况，计算非复发死亡（NRM）率；NRM定义为患者因除疾病复发外的因素而导致的死亡。 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件进行分析。非正态分布的计量资料采用中位数（范围）表示。以P 结果 患者一般资料 20例患者中，男性10例，女性10例，中位年龄44.5岁（7~74岁）。B细胞淋巴瘤14例（弥漫大B细胞淋巴瘤8例，滤泡性淋巴瘤2例，套细胞淋巴瘤2例，伯基特淋巴瘤1例，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤1例），T细胞淋巴瘤6例（结外NK/T细胞淋巴瘤5例，外周T细胞淋巴瘤1例。（表1）  SEAM方案预处理相关不良反应 预处理相关不良反应以移植过程恶心、呕吐、腹泻、感染等较为常见。其中发生肺部感染1例，恶心、呕吐8例，腹泻3例，发热1例，肺损伤1例，黏膜炎1例。 移植后造血功能恢复情况 预处理结束后，病例14因不良反应死亡，未行auto-HSCT，其余19例患者均回输自体外周血干细胞。移植后患者造血功能均有所恢复，移植患者中性粒细胞均植入，植入的中位时间为13 d（8~30 d）；18例患者血小板植入，植入的中位时间为13 d（9~37 d）。 疾病转归 19例移植患者中位随访27个月（3~65个月），至随访结束，无移植后复发患者，无疾病进展患者；死亡4例，分别死于肺部感染、预处理不良反应、疾病控制不佳和黏膜炎；20例中，生存16例（80%），无疾病进展16例（80%），NRM率为20%（4/20）。 讨论 auto-HSCT可以提高高危NHL患者总生存（OS）率，预处理在其中起非常重要的作用，目前尚无统一预处理方案，因此优化预处理方案也是auto-HSCT治疗NHL领域的研究热点之一。 常用的BEAM方案疗效优于CBV方案和BEAC方案，但因卡莫司汀相关的治疗不良反应较强，探索替代卡莫司汀的移植预处理方案随之展开。我们团队参考经典BEAM方案，以司莫司汀取代卡莫司汀，组成了SEAM方案。司莫司汀成为一种较为理想的替代卡莫司汀的药物主要缘于以下三个方面，（1）作用机制：卡莫司汀与司莫司汀二者均属亚硝脲类药物，都是通过烷化、氨基甲酰化对DNA、RNA和蛋白质的合成和功能形成干扰；司莫司汀和卡莫司汀两者的脂溶性强，可以透过血脑屏障，以杀灭肿瘤细胞。（2）安全性及耐受性：在脐带血移植、无关供者移植、不全相合移植等方面，已有将司莫司汀用于血液系统恶性疾病（如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等）的报道；具体方案则有SACE、改良BuCy方案，这些都表明将司莫司汀用于预处理是安全有效的。（3）抗肿瘤效应强：司莫司汀具有较强的抗肿瘤效应，尤其是对于结外NK/T细胞淋巴瘤有较好的疗效。研究显示，CHOP方案联合司莫司汀可使NK/T细胞淋巴瘤患者的2年OS率从64%提高至75%，2年无进展生存（PFS）率由44%提高至73%，提示常规化疗基础上加用司莫司汀可以提高淋巴瘤患者的OS率。相对于卡莫司汀，司莫司汀还有以下优点，（1）给药途径方便：卡莫司汀通过静脉给药，因其含有乙醇，可能引起患者面部潮红、注射部位肿痛等问题，可导致静脉炎，部分对乙醇过敏者还会引起严重的超敏反应；而司莫司汀通过口服给药，给药途径相对方便，具有良好的生物利用度。（2）不良反应轻：卡莫司汀有肝、肾、肺毒性，预处理期间可能导致肺间质病变或肺纤维化；而司莫司汀类似的不良反应明显减少。 本研究中预处理相关不良反应主要为消化道反应、黏膜炎、发热及肝、肾、肺损伤等，经对症支持处理可缓解，1例因预处理死亡。BEAM方案预处理相关不良反应以胃肠道反应较为多见，此外肝静脉闭塞性疾病发生率为11%，预处理相关死亡率6%~7%，肺损伤发生率7%。由此可见，相较于BEAM预处理方案，SEAM预处理方案有较低的不良反应发生率。 本研究中，移植的19例患者均粒细胞植入，植入中位时间13 d（8~30 d）；18例患者血小板植入，中位植入时间13 d（9~37 d），至随访结束，生存16例（80%），PFS 16例（80%），NRM率20%。史幼梧等报道，NHL患者经CBV、BEAM、BEAC方案预处理后，患者中性粒细胞植入中位时间分别为10 d（8~14 d）、11 d（8~12 d）以及10 d（8~11 d），血小板植入中位时间分别为11 d（9~17 d）、12 d（8~18 d）及11 d（9~16 d），5年估计PFS率分别为69.2%、46.9%、54.5%。本研究结果与之相比显示，SEAM预处理方案生存情况与BEAC方案接近，优于BEAM、CBV方案。 总之，应用SEAM预处理方案的auto-HSCT复发难治NHL患者具有较高的OS率，造血重建良好，不良反应轻，具有较好的耐受性和安全性。因本研究病例数较少等原因，对各淋巴瘤分型未具体分析，故还需积累更多病例，以期进行多中心前瞻性随机对照研究，评估各预处理方案的优劣，以更好地指导临床工作。 引用本文冯静, 王三斌. SEAM预处理方案用于复发难治非霍奇金淋巴瘤自体造血干细胞移植的效果分析 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2021, 30(7) : 395-399. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20210105-00008. 责任编辑：Aimee 排版编辑：Mathilda |
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