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为什么TKIs不能成为CML的“终结者”？ 0 548

楼主：阿里2022-02-11 12:00:44 只看楼主

编译：月下荷花来源：肿瘤资讯酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗慢性髓系白血病（CML）取得巨大成功，很多医生和患者认为CML已被治愈，但真的是这样吗？本文介绍了生物学家和医生患者对治愈的不同定义，解释了目前CML不能治愈的原因，以及为争取更多治愈应着手的研发方向。
TKIs可实现CML临床治愈
数据表明，CML患者与正常人生存相似，特别是在享有全民医疗服务的国家，因此医生和患者认为这就是治愈。但对于全球多数CML患者而言，事实并非如此，许多 “治愈患者”仍需持续TKI治疗，对于75岁且有多种合并症的患者这或许可接受，因为合并疾病导致死亡的风险可能更高，但对于40岁健康患者的意义可能就完全不同，因为TKI相关副作用并非微不足道。
一些患者在规定时间内达到深度分子缓解（DMR）后，可停止TKI治疗，白血病也不会复发，这种情况称为无治疗缓解（TFR）。然而人们对所谓的DMR越深持时越长实现TFR的可能性越大的说法仍存在争议，而且只有约10%CML患者在规定时间内能达到TFR。虽然几乎所有人都认为，即使TFR，大部分患者仍会残留白血病细胞，此种状态更宜称为临床治愈，但医生和患者对此是满意的。目前，为了增加临床治愈率，人们更多侧重于更有效TKIs的研发，而本文则主要关注BCR/ABL1的生物学特性以及BCR/ABL1与TKIs间的关系对临床治愈的影响。
BCR/ABL1转录频率与CML发生频率并不一致
某些情况下，当BCR/ABL1存在于多能造血干细胞或前体细胞时会导致CML。BCR/ABL1表达有利于细胞增殖，促使细胞向髓系方向发育，导致正在成熟和成熟细胞的累积。BCR/ABL1本身导致白血病前期状态，未经治疗最终会导致急性白血病，这与其他易发白血病的基因突变情况有些相似，如DNMT3A、ASXL1、TET2、IDH2等。JAK2v617f是骨髓增生性肿瘤的典型改变，少数正常人中可检测到，并可追溯到儿童和青年时期，后来可发展为真性红细胞增多症或原发性血小板增多症，有时也会发展为白血病。
正常人血细胞中可检测到BCR/ABL1转录本，其频率远高于CML发生率，这种不一致可能源于BCR/ABL1存在于增殖潜能有限的细胞中。如果这个假说正确，意味着BCR/ABL1和其表达本身并不具有干性；另一种可能是BCR/ABL1可能存在于某些正常人的干细胞中，但转录和/或翻译率非常低，并不能造成CML；当然也不能排除某些BCR/ ABL1编码的蛋白并不致癌的可能性。那么从生物学上获得BCR/ABL1到导致CML和白血病的间隔时间究竟有多长？预估婴儿CML和原子弹幸存者的这一时间间隔从几个月到15年不等。潜伏期较长可能与BCR/ABL1长时间表达缺失或低表达有关。
TKI治疗后CML 干细胞残留的原因
我们的问题是，如何增加无CML干细胞残留的CML患者的比例？多数人的答案可能是疗效更好的TKI，但我们认为这并不是正确答案。尽管大量数据表明，更新的TKIs能实现更深的分子缓解，增加TFR可能性，但这种观点是基于分子缓解更多依赖于药物疗效而非白血病本身的生物学特性。约90%CML患者TKI治疗获益，但获益程度并不相同。假设这种差异源于BCR/ ABL1断裂点、转录和翻译有效性以及代谢的不同，进而导致编码的酪氨酸激酶数量和性质不同所致，那么更有效的TKIs可能会增加DMR患者比例，但不会增加TFR率。
进一步假设，TKI治疗压力可选择对TKI治疗不敏感的BCR/ABL1低表达细胞克隆，是因为这些细胞不表达TKI治疗靶点，而不是因为细胞本身对TKI耐药。因此，不论新的TKI疗效如何，期望通过TKI治疗获得更多治愈并不现实。
靶向BCR/ ABL1细胞和正常细胞的差异才有望实现生物学治愈
我们认为，实现更多患者治愈需要新的药物，这些药物应靶向BCR/ ABL1转化细胞和正常造血细胞间的差异，而不是靶向BCR/ ABL1编码的酪氨酸激酶，这种差异是基于BCR/ABL1以外的突变或BCR/ABL1转化细胞特有的代谢特征，当然前提是的确存在这种差异。因为BCR/ABL1是CML唯一的共同突变，因此针对其他差异的治疗可能需要个体化，除非CML细胞存在非BCR/ABL1依赖性的特征性抗原，可经免疫系统或疫苗靶向治疗。
BCR/ABL1细胞对TKIs的敏感性不仅取决于致癌蛋白和TKIs的结构，还取决于剂量、浓度、结合效率等因素。如TKIs对含有两种BCR/ABL1s的白血病细胞疗效较差，与伊马替尼进出白血病细胞相关的流入（OCT1）或流出（MDR1；ABCB1）基因的多态性改变也与之相关。BCR/ABL1转录与细胞增殖是否相关尚不能确定，BCR/ABL1转录可能会减少静止状态的白血病细胞，静止细胞中BCR/ABL1转录水平很低，但仍可被聚合酶链反应方法检测到，但单纯静止状态并不是BCR/ABL1低表达的原因，因为多数患者停用TKI治疗后CML很快复发。
BCR/ABL1表达水平的不同只能部分解释TKIs反应的不同，如一些BCR/ABL1高表达CML对TKI治疗耐药或恰恰相反。其他导致TKI敏感性不同的原因有多种，有些患者的白血病克隆得到控制但不能实现DMR，还有些患者获得DMR但在停用或继续TKIs治疗过程中，白血病分子和/或临床复发，通常TKI再治疗后可快速出现缓解，表明TKI治疗能抑制BCR/ABL1高表达亚克隆，但对低表达亚克隆作用不著。BCR/ABL1表达极低人群中，仅可在B淋巴细胞中检测到转录本，粒细胞中检测不到，表明存在BCR/ABL1突变造血干细胞，而且这些干细胞不会或不能发育成髓系细胞。推测这些细胞不依赖BCR/ABL1表达，与正常造血干细胞相比并无生长优势，也不能被TKIs消除。
携带BCR/ABL1的造血干细胞发生CML还需要哪些异常改变呢？虽然有些改变被反复报道，也可靶向，但与治疗的相关性尚未知晓。如果确实存在与CML相关且可靶向的改变，就会增加治愈CML的可能。
关键的问题是，是否存在非偶然因素调节BCR/ABL1的表达。为什么有些患者，如“原子弹幸存者”，虽干细胞携带BCR/ABL1，但却在几十年内保持静止，而有些CML婴儿，几个月就发展为白血病。这个问题才是治愈CML的基础。有些数据表明，静止的CML干细胞或前体细胞，即使可转录BCR/ ABL1，对TKIs也不敏感。
BCR/ ABL1编码蛋白本身对临床治愈的影响
目前仍不确定是否所有BCR/ ABL1编码的蛋白都可导致白血病，但表达水平的确可能影响CML的发生，而且BCR/ ABL1编码蛋白的不同结构和功能可导致TKI治疗敏感性的不同。这些差异可能很小，但足以影响缓解深度，进而影响获得TFR和临床治愈的可能性。如，e13a2与e14a2剪接患者的分子缓解深度和获得TFR的成功率就不相同。
BCR/ ABL1编码的酪氨酸激酶的免疫原性也不相同，如e13a2编码的P210sBCR/ ABL1介导产生的抗体和细胞介导免疫与e14a2编码的P210sBCR/ ABL1并不相同。有些人认为，蛋白质组学数据能够确定CML干细胞和HLA配体组学的独特特征，对此我们持怀疑态度。
总体而言，我们认为TKI治疗后携带BCR/ABL1的造血干细胞持续存在，主要源于BCR/ABL1低表达，而非生化耐药。如果BCR/ABL1表达是基因的本质特征所致，那其表达不可调控；如果BCR/ABL1表达受其他基因调控，这一过程就有可能进行调控。上调BCR/ABL1表达可能会扩大白血病克隆，而下调BCR/ABL1表达可能会增加TKI反应，但不增加TFR的可能性，因为这降低了TKI本身的疗效。使用更好的TKIs可能实现更高更深的DMR率，但不能实现更多治愈，而且TKIs在较高剂量时会因不良事件限制其应用。低BCR/ ABL1表达使得残留的CML干细胞对TKIs不敏感，因此白血病可以控制但不能消除。TKI治疗通过减少白血病克隆体量可降低急性期转化可能，但同时下调BCR/ABL1表达也可保护疾病克隆被彻底去除。
实现CML生物治愈的潜在策略
实现CML的生物治愈仍存在诸多问题。虽然通过免疫系统有可能实现，但支持免疫监测的数据很少。一些报告显示，CML患者存在针对BCR/ ABL1编码的多肽的CD8阳性细胞毒T细胞。
如果正常干细胞和CML干细胞间缺少明显的靶向性差异，那又如何呢？其实仍有可治疗的可能。如在TKIs显著减少CML干细胞数量的情况下，使用合成生物学方法，如利用CRISPR/Cas9进行高效基因编辑，进一步减少或消除残留的CML干细胞。必需承认这很困难，但并非完全不可能；另一种方法是协同致死，如通过高效转染基因，表达可致BCR/ ABL1细胞死亡的产物；或直接调控基因或通过药物影响CML干细胞生存所依赖的基因。同样，这些治疗均极具挑战性，但并非不可能。
总之，治愈CML需要更多药物的研发，同时需要对预后协变量进行分析，利用CML和正常造血干细胞间的差异进行治疗。
参考文献Baccarani M, Gale RP. Why chronic myeloid leukaemia cannot be cured by tyrosine kinase-inhibitors.Leukemia. 2021;35（8）：2199-2204. doi：10.1038/s41375-021-01272-8

责任编辑：Amiee
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