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环丙基在药物中的应用 0170

楼主:阿里2022-02-25 13:33:00 只看楼主
作者:王冬

早在1882年,环丙烷环就被首次合成[1]。它是一种无色、易燃、有甜味的气体,具有麻醉特性[2]。天然环丙基骨架存在于除虫菊提取的除虫菊酸(化合物1)中,有助于该植物的杀虫效果[3]。此种化学结构的特点有:1. 三个碳原子处于同一平面内;2. C-C键长相对较短(1.51 A);3. C-C键介于单键和双键之间,有类似双键的性质;4. 环丙基中的C-C键比直链烷烃的C-C键的化学活性要高,键长更短,键能更高。

由于环丙基环的化学结构不同于直链脂肪烃和其他多元脂肪环,使其在化学应用中被广泛关注。在药物分子设计中,环丙基环经常被使用,并且环丙基环在药物分子中发挥着多种作用:

①增强药物的药效;

②降低脱靶作用;

③代谢稳定性;

④增加血脑屏障渗透率;

⑤降低血浆清除率;

⑥增强对受体的亲和力;

⑦限制多肽/模拟肽构象,限制多肽的水解作用;

⑧改善药物的解离度(pKa)

在药渡数据库中,我们用环丙基结构以子结构检索到药物信息374条,其中上市药物66条。抗感染药物数据最多,约占总数的三分之一;心脑血管药物、呼吸系统药物以及精神障碍药物三者相加占比41 %;而剩下的25 %则由抗肿瘤药物、神经系统药物以及内分泌和代谢药物占据。由于篇幅有限,我们只展示部分上市药物。






1.感染性疾病

感染性疾病是环丙基药物最为重要的应用领域。此类药物可用于细菌感染、呼吸道感染、耳鼻喉科感染、革兰氏细菌感染以及艾滋病等各类疾病。然而,从2010年到现在上市的9个环丙基药物中,治疗丙肝的药物多达7个。这也使得NS3/NS4A靶点成为即DNA拓扑酶(TOP)和HIV-1病毒逆转录酶(RT)之后,环丙基药物的又一重要靶点。

众所周知,慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是引发肝病的重要原因,可引起进行性纤维化,并可能导致肝硬化、肝细胞癌、肝衰竭和死亡。该慢性病是通过丙型肝炎病毒的高遗传变异性以及一些强有力的病毒逃避宿主免疫的策略造成的。HCV NS3/4A蛋白是一种膜靶向丝氨酸蛋白酶,负责使病毒多蛋白成熟。NS3蛋白酶活性对于病毒复制来说是必需的,一项实验直接证明了这一点,研究者在黑猩猩肝脏接种的一个活性位点突变HCV分子克隆引起了非生产性感染[4]。随着病毒开始大量发展宿主免疫逃避策略,NS3/4A蛋白酶的核心作用就在于帮助HCV对抗抗病毒先天免疫信号。它可干扰病原体识别TLR3-和RIG-I/MDA5介导的信号传导,通过切断trif和mavs(也称Cardif、VISA或IPS-1)信号转接器,分别阻止I型干扰素(IFN)基因的转录激活和IFN刺激基因(ISGs)[5]。由于这些原因,NS3/4A蛋白酶是一种被广泛研究的病毒蛋白[6]。NS3/4A 抑制剂的研究也成为了当下药物研发工作的热点。





































































2.呼吸系统疾病

环丙基药物作为DNA拓扑酶(TOP)抑制剂,不仅在抗感染疾病领域中应用广泛,在呼吸系统疾病中也发挥着中流砥柱的作用。最近上市的两例该领域环丙基药物均为TOP抑制剂,分别为2014年在中国台湾上市的苹果酸奈诺沙星(Nemonoxacin Malate)以及2015年韩国上市的Zabofloxacin Hydrochloride,主要用于治疗肺炎和因细菌导致的肺病等。


















3.心脑血管疾病

心血管疾病是全球头号死因,每年死于心血管疾病的人数多于任何其他死因。它包括一系列心脏血管的疾患,包括冠心病、周围末梢动脉血管疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病、深静脉血栓和肺栓塞等。高脂血症是心血管疾病的重要风险因素,高胆固醇血症特别是血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平过高,可能沉积在动脉管壁上形成斑块,引起动脉粥样硬化。同时,LDL-C过高还可能引起冠心病。人体中的胆固醇由代谢中间产物乙酰辅酶A(CoA)经约30步反应合成,该过程中羟甲基戊二酰辅酶A合酶(HMGCR)为限速酶,该酶抑制剂可抑制胆固醇的生物合成,从而降低体内胆固醇水平。环丙基药物匹伐他汀(Pitavastatin)就是一类HMGCR,该类药物被批准用于治疗原发性高脂血症或混合性血脂异常患者作为饮食辅助疗法,以降低总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),载脂蛋白B(Apo B),甘油三酯(TG),并增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。









4.精神障碍

精神障碍包括范围广泛和症状各异的一系列问题。但是,精神障碍的一般特征都是存在不正常思维、情感、行为和与他人关系的某种组合。例子包括精神分裂症、抑郁症、精神发育迟缓和滥用药物造成的病症。这种障碍多数可成功地进行治疗[7]。

环丙基精神障碍类药物历史悠久,Concordia公司研发的硫酸反苯环丙胺(Tranylcypromine Sulfate)于1961年在美国上市,该药作为单胺氧化酶(MAO)抑制剂可用于治疗重度抑郁症。然而进入21世纪,环丙基药物在该领域鲜有突破,最近上市的是2013年森林实验室(Forest)的盐酸左旋体米那普仑(Levomilna cipran Hydrochloride),它是在1996年上市的盐酸米那普仑(Milna cipran Hydrochloride)的基础上研发的。左旋体米那普仑抗抑郁作用的确切机理尚不清楚,但被认为与中枢神经系统中的5-羟色胺和去甲肾上腺素的增效作用相关,这种增效作用通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素转运蛋白的再摄取实现。非临床研究显示,左旋体米那普仑是一种强效的和选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。该药适用于治疗重度抑郁症(MDD)。

除此之外,焦虑症同样是环丙基药物涉足的领域,早在1986年,Nihon Generic研发的氟托西泮(Flutoprazepam)就通过了日本医药品医疗器械综合机构(NMPA)的批准,得以在日本上市。氟托西泮是一种γ-氨基丁酸A受体(GABAAR)激动剂,被批准用于治疗神经官能症和心身疾病(十二指肠溃疡、慢性胃炎、肠易激综合征和高血压等)的焦虑、紧张、抑郁、易疲劳和睡眠障碍等。除此之外,相同作用机制的环丙基药物还有普拉西泮,它是一种长效的苯二氮䓬类药物,性质大体上与地西泮相似。口服后,普拉西泮在肝中经过广泛的首关代谢后,形成奥沙西泮和去甲西泮。普拉西泮的药理学活性主要是通过去甲西泮实现的。

1984年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了由Teva研发的盐酸纳曲酮(Naltrexone Hydrochloride)上市销售。自此,环丙基类酒精依赖药物问世。盐酸纳曲酮(Naltrexone Hydrochloride)是特异性阿片(Opioid receptors)类拮抗药,作用与纳洛酮相似;但该药效能比纳洛酮更强,作用时间更长。除了治疗阿片类药物依赖和酒精依赖,它也曾试验用于其他成瘾性疾病。

5.肿瘤

与之前介绍的嘌呤、糖类、吲唑等结构骨架有些不同,涉及癌症的环丙基药物似乎较少。直到2012年以后,环丙基才开始更多地应用于抗癌药物。在仅有的6条抗癌药物信息中,VEGFR抑制剂占据最重要的地位,2018年上市的盐酸安罗替尼(Anlotinib Dihydrochloride)就是一例,作为一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能够有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶,具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用,其作用机理与索拉菲尼和培唑帕尼类似,分子结构与西地尼布、卡博替尼、舒尼替尼近似。该药主要用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗,用于治疗软组织肉瘤和小细胞肺癌也已在中国提交上市申请。此外本品对复发/转移性鼻咽癌食道癌、骨原发恶性肿瘤、晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤G3、胃癌、结直肠癌、晚期肾细胞癌、肝细胞癌、分化型甲状腺癌、晚期甲状腺髓样癌、头颈部癌、自然杀伤/T细胞淋巴瘤、Ewing’s肿瘤转移等的研究也在进行中。






6.神经系统疾病

长久以来,镇痛药一直是神经系统疾病领域绕不开的话题[8]。早在1981年,Indivior公司研发的盐酸丁丙诺菲(Buprenorphine)就获得美国FDA批准上市。近30年后的2010年,美国普渡(Purdue)的游离态丁丙诺菲也被推向市场。二者均为μ阿片受体激动剂和κ阿片受体抑制剂的阿片类镇痛药。作为麻醉辅助药用于缓解中度至重度疼痛。丁丙诺啡也用于阿片依赖性的治疗。

近年来,环丙基药物在神经系统疾病领域还有新的突破。2014至2015年,最初由百时美施贵宝(BMS)研发的他司美琼(Tasimelteon)先后通过美国FDA和欧洲EMA批准上市。Tasimelteon是褪黑激素MT1和MT2受体激动剂。褪黑素是一种激素,它产于松果体,来自人体必需氨基酸中的色氨酸。主要动物研究结果表明:褪黑素可增加中脑和下丘脑氨基丁酸和5-羟色胺的浓度,提高吡哆醛激酶的活性,吡哆醛激酶可参与氨基丁酸、多巴胺和5-羟色胺的合成。因此,褪黑素受体被认为与人体昼夜节律的控制相关。该药是FDA批准的第一个用于治疗非24小时觉醒紊乱(N24HSWD)的药物。






7.内分泌和代谢系统疾病

人体中的嘌呤代谢异常会导致尿酸水平偏高,引起高尿酸血症[9]。高水平的尿酸与体内的钙离子结合生成的尿酸盐,可堆积在脚趾、膝关节和肾脏中,引起痛风和肾结石,给患者造成极大地痛苦。2015年上市的环丙基药物雷西纳德(Lesinurad)最早由Ardea公司研发,后阿斯利康通过收购该公司获得其产品。Lesinurad是全球首个获批的尿酸盐重吸收转运子(URAT1)抑制剂,联合黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗高尿酸血症相关的痛风。






参考文献:

[1] Freund, A. Ueber trimethylen. J.Prakt.Chem. 1882, 26,367-377.

[2] Henderson, V.E.; Lucas, G.H.W. Cyclopropane: a new anesthetic. Anesth. Analg. 1930, 9, 1-6

[3] Tanaji T. Talele. The “Cyclopropyl Fragment” is a Versatile Player that Frequently Appears in Preclinical/Clinical Drug Molecules. J. Med. Chem. 2016, 59,8712-8756.

[4] Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M. Hepatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3’nonstranslated region are essential for virus replication in vivo. J. Virol. 2000, 74, 2046-2051.

[5] Dustin, L.B.; Rice, C.M. Flying under the radar: the immunobiology of Hepatitis C. Annu. Rev. Immunol. 2007, 25, 71-99.

[6] Laurent C.C.; Martin B.; Daniel L. Hepatitis C Virus NS3/4A Protease Inhibitors: A Light at the End of the Tunnel. Viruses. 2010, 2,1752-1765.

[7] 世界卫生组织网站: https://www.who.int/topics/mental_disorders/zh/.

[8] Cynthia Wei-Sheng Lee; Ing-Kang Ho. Pharmacological Profiles of Oligomerized μ-Opioid Receptors. Cells. 2013, 2, 689-714.

[9] Velibor T., et al. Clinical and Functional Characterization of URAT1 Variants PloS ONE, 2011, 6(12): e28641.

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