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中成药生产工艺论述 0163

楼主:阿里2022-02-25 13:29:53 只看楼主
中成药生产工艺论述

在化学药制剂仿药一致性评价后,国家发布了《关于开展药品生产工艺核对工作的公告(征求意见稿)》,预示着国家层面将以药品生产工艺核对工作为契机,对未纳入仿制药一致性评价的其他药品进行整体规范。相对化学药而言中成药在工艺核对中面临更多的挑战机会。

总体情况

我国市面上中成药约9000个品种,归属于约6300个处方。其中,对工艺进行过较为全面研究的约有1000个品种(主要为新药),多数品种的生产工艺是基于多年前的研究与生产条件,将工艺参数等固定于标准之中。虽然药品标准检测项目不断增加和提高,但工艺及参数变化不大,而常用生产设备已与产生直接冲突,按标准参数不能达到成量等要求,不管是将多余部分弃去还是按实际制生产,都行不通。

如,敞口锅提取,浸膏收得率较低,现在常用是提取罐,相同提取时间内浸膏收得率就显著高于敞口锅。浸膏收得率高,表示在规定制成总量(如片剂制成1000片)和规格(如每片重0.5单位等)的情况下,实际生产不可能同时满足。究其原因,在于研究基础差,对于改进工艺等研究缺乏激励机制,加之工艺的落后和观念的保守。

突出问题

煎煮是中成药生产最关键的环节之一,按照《中国药典》2015版收录的复方制剂的一些案例可以说明,同样的药材煎煮温度、时间在不同品种的标准中是比较宽松的。另外不同的厂家因提取设备和生产条件的不同而导致参数不同。在日常看来参数应该是一个范围而非固定的值才合理,因此推到浓缩、干燥、制粒等工艺参数,同样具有合理性。

受热时间的温度对中成药质量也有着重要的影响。临床中药以汤剂为主,没有浓缩、干燥之说,如煎煮后再浓缩与干燥的制作方式和传统中药不符,长时间受热对其质量的影响就不得而知。浓缩、干燥也同样是中成药工艺中的软肋,一个中成药品种形状颜色适宜大范围是很常见的,如偏褐色或黑色,在一定程度上反应出受热温度过高、时间过长可能是造成制剂颜色偏深趋势的原因。中成药一般情况下,口服固体制剂浓缩、干燥时间超过10小时以上,影响就会加大。

《中国药典》(2015)收录乐脉颗粒采用低温薄膜蒸发浓缩设备,其质量更有保证,该设备及工艺的使用可以追溯到原卫生部药品标准(1997年第十二期),像其他企业和品种可否采用类似先进且合理的浓缩与干燥设备呢?如果使用该类设备而将其纳入工艺“重大改革”是否合理还是有待进一步的合理研究。

此外,关于中成药片剂、胶囊颗粒制剂等规格是否放宽限制,目前由药企自己定。用复方丹参片为样,药品标准规定3种规格,注册的实际规格达到30余种,分别为:片重及每片相当相当于饮片量(2015版《中国药典》,而2005年版该品种项下无规格)、每片丹参酮或丹酚酸含量,当然后两种这样的表达更为合理,消费者也不可能以重复规格判断是否合算而决定购买。

如果将重量作为规格进行的规定在中成药标准中也非同行,化学药口服固体制剂标准只标注每片成分含量而不规定片重,因此中成药规格如何规定更为合理值的我们思考。

如何体系化管理

中成药管理是一个体系工程,这领域有很多常识、现实案例可以借鉴。像《中国药典》(2015)收载的板蓝根颗粒标准制法规定水煮醇沉,但板蓝根糖浆不醇沉,如将板蓝根颗粒工艺变更为不醇沉,则可能按照《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》规定三类变更(按照新药要求)申报。按常识判断,这两种剂型质量、疗效、安全性差异与制法的关联应该不大,鉴于此,是否可对前述《指导原则(一)》进行修订?中成药工艺参数的任何变化,均必须提出药品补充申请的合理性值得研究,如现行规定中的一类变更,是否可以考虑为备案管理?除非该变更涉及修改标准,才需提出补充申请,以符合行政审批改革的总体要求。

再评价起步

中成药有中西药复方制剂、中药和生化药复方制剂、传统中药制剂、提取物制剂等20余类,远超传统中药的用药经验范围。将6300个中成药处方拆分后发现,处方涉及约2200个药材、180个化学药或化学品、650个提取物、油、油脂、加工品、人工制成品,甚至生物或生化制品等。6300个中成药功能主治拆分后发现,涉及约3000个功效、6000个主治病、证、症等,如何准确解释或证明这些功能主治、病、证、症的有效性是重大课题。

分析治疗多种病症的中成药用法用量后发现,不同病症用法用量没有区别,预防与治疗无差异,急性与慢性无差异。以9000个中成药名称查万方文献数据库,检索到各种论文近6万篇,其中只有约1200余篇是有一定价值的临床研究论文,涉及约400个中成药品种。可见中成药的研究存在大量短板,寄望能以工艺核对工作为起点,改变不合理的中成药生产工艺,降低生产成本,并全面贯彻供给侧结构改革的精神,以提高中成药质量(包括有效性、合理用药等评价)。

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作者:游客
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