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【用“实例”说话】肝癌患者一线治疗快速进展，靶向联合免疫二线新疗法挽危情 0 396

楼主：阿里2022-02-11 09:06:25 只看楼主

病例分享：彭卫卫教授赣州市人民医院病例点评：郭小青教授赣州市人民医院肝癌治疗药物乏善可陈，如何将现有的基石药物用好，充分发挥其治疗作用仍需要我们不断地探索。本次分享的这例患者初期手术、介入控制良好，后广泛复发转移，一线索拉非尼治疗1个月再次进展，面对这样对一线治疗不敏感的患者，二线治疗该何去何从？新方案能否为患者带来一线生机？

病例介绍

彭卫卫副主任医师赣州市人民医院肿瘤科
江西省抗癌协会淋巴瘤专业青年委员会常委
江西省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
江西省抗癌协会肿瘤MDT专业委员会委员
江西省研究型医院学会肿瘤学青年委员会委员
既往治疗及入院情况
患者男性，66岁，2020年3月因“肝癌术后5年，发现腹部包块1年”入院。患者2015年1月于外院行肝癌手术治疗（术后病理不详），2017年发现肝癌复发共行介入手术6次，末次介入手术时间为2019年9月。本次入院前1年患者发现右下腹包块，包块逐渐增大，质硬。
2020年3月24日入院查全腹部CT示：肝术后改变；原发性肝癌并肝内多发子灶；脾脏异常强化结节，考虑为转移瘤；腹盆腔、腹膜后、网膜多发转移瘤；肝右叶囊肿可能；肝右叶肝内胆管轻度扩张；腰4右侧附件密度欠均匀，建议ECT检查；前列腺钙化灶（图1）。化验：AFP 38362ng/ml，血常规，肝、肾功能正常。既往慢性乙肝病史。
入院诊断：肝癌（ⅢB期）。

图1. 腹部强化CT（2020年3月24日）肝癌术后改变，肝内多发子灶，脾内、腹盆腔、腹膜后、网膜多发结节
一线治疗
2020年3月25日给予患者索拉非尼（0.4g，口服，Bid）靶向治疗，同时予以富马酸替诺福韦二吡酯抗乙肝病毒治疗。2020月4月26日复查AFP升高至43681ng/ml，血常规，肝、肾功能正常。复查腹部强化CT示肝癌术后改变，肝内多发子灶较前增多增大，脾脏、腹盆腔、腹膜后、网膜多发转移瘤较前增大（图2）。

图2. 腹部强化CT（2020年4月26日）肝内多发子灶增多增大，脾内、腹盆腔、腹膜后、网膜多发转移瘤较前增大
疾病快速进展——更换二线治疗
结合影像学和AFP变化，肿瘤评效为疾病进展（PD）。于2020年4月27日开始更换为瑞戈非尼（160mg，口服，Qd，服用3周，休息1周）联合卡瑞利珠单抗（200mg，静脉滴注，Q3w）治疗。2020年6月6日复查AFP下降至2926ng/ml，6月8日腹部强化CT显示：与前相比（2020年4月26日）肝内大部分病灶缩小，强化程度减轻；脾脏、腹盆腔、腹膜后、网膜多发转移瘤大部分较前缩小（图3）。

图3. 腹部强化CT（2020年6月6日）肝内大部分病灶缩小，强化程度减轻；脾脏、腹盆腔、腹膜后、网膜多发转移瘤大部分较前缩小
治疗期间主要毒副反应为2~3级手足综合征（伴有疼痛的皮肤改变），1级反应性毛细血管增生症。调整瑞戈非尼使用剂量（120mg，口服，Qd，服用3周，休息1周），卡瑞利珠单抗免疫治疗维持不变。
2020年10月21日复查腹部强化CT显示肝内大部分病灶较前无明显变化，边缘轻度强化；脾脏异常强化结节较前无明显变化；腹盆腔、腹膜后、网膜多发转移瘤较前缩小（图4）。2021年2月1日再次复查腹部强化CT显示：肝内大部分病灶较前无明显变化，边缘轻度强化；脾脏异常强化结节较前略减小；腹盆腔、腹膜后、网膜多发转移瘤较前缩小（图5）。AFP降低至506.74ng/ml。患者治疗期间AFP变化曲线如图（图6）。

图4. 腹部强化CT（2020年10月21日）肝内病灶无显著变化，边缘轻度强化；脾脏异常强化结节无明显变化；腹盆腔、腹膜后、网膜多发转移瘤较前缩小

图5. 腹部强化CT（2021年2月1日）肝内大部分病灶较前无明显变化，边缘轻度强化；脾脏异常强化结节较前略减小；腹盆腔、腹膜后、网膜多发转移瘤较前缩小

图6.患者AFP变化曲线

病例点评

郭小青主任医师赣州市人民医院肿瘤科科主任
江西省研究型医院学会肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
赣州市医学会肿瘤放射治疗分会主任委员
江西省赣州市肿瘤诊疗质量控制中心副主任
江西省整合医学学会肿瘤精准诊疗分会副主任委员
江西省整合医学学会肿瘤分子靶向治疗分会副主任委员
赣州市抗癌协会化学专业委员会副主任委员
赣州市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会会员
专家点评患者2015年起病，曾行手术及介入治疗，末次介入手术时间为2019年9月。多次局部治疗后患者仍以腹部包块就诊，而此时CT影像学提示肝内多发子灶，脾、腹盆腔、腹膜后及网膜多发转移。Ⅲb期肝癌应以全身治疗为主。一线治疗使用了标准索拉非尼方案，但无进展生存期（PFS）仅1个月，这可能与患者较大的肿瘤负荷有关。疾病进展迅速，二线治疗选择了瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗。

与索拉非尼相比，瑞戈非尼的作用靶点更为广泛，是最早获批肝癌二线适应证的靶向治疗药物，在奠定其标准二线治疗地位的RESORCE研究[1]中，374例既往能耐受索拉非尼且治疗后进展、肝功能Child-Pugh A级的肝癌患者，按2∶1随机入组给予瑞戈非尼或安慰剂治疗，结果显示，瑞戈非尼组中位总生存期（OS）达到10.6个月，较对照组显著延长2.8个月，死亡风险显著降低37%。针对RESORCE研究所做的事后探索性分析显示，一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼，患者中位OS长达26个月，较对照组19.2个月相比显著延长了6.8个月[2]。瑞戈非尼因此国内外权威指南如NCCN指南[3]和CSCO指南[4]的最高级别推荐。

晚期肝癌药物选择有限，尤其是后线有可能面临无药可用的窘境，那么如何将现有药物更好地应用，使其尽可能地延长PFS是临床值得思考的问题。本例患者一线索拉非尼未能很好地控制病情，二线治疗该如何提高疗效？

瑞戈非尼具有抗血管生成作用，可使肿瘤血管正常化，从而产生更均匀的灌注肿瘤血管分布，这样有利于促进T细胞的浸润，同时减少MDSC和Treg的积累；通过改善血管灌注，可减轻缺氧和酸中毒，促进TAM由M2促肿瘤表型向M1抗肿瘤表型转化，将免疫抑制肿瘤微环境转化为免疫增强[5]。因此，瑞戈非尼与免疫检查点抑制剂具有协同增效的作用。

本例患者二线治疗使用瑞戈非尼联合PD-1单抗，用药1个月后AFP明显下降，强化CT显示无论是肝内子灶还是腹盆腔转移灶均缩小。不良反应方面患者出现2~3级手足综合征，考虑与瑞戈非尼有关，减量至120mg后患者耐受性良好并且依然维持了较好的疗效。随访至2021年2月，AFP持续控制在较低水平，强化CT可见转移病灶依旧在缩小。虽然一线治疗短期快速进展，但二线治疗策略不仅显效快而且疗效持续时间长，治疗后9个月肿瘤仍在缩小，不良反应可以耐受。靶向联合免疫方案为二线治疗策略提供了新的思路，但仍需要更多的循证学证据支持。
参考文献[1] Bruix J, Qin SK, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2017,389(10064):56-66.
[2]Finn RS, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial[J]. J Hepatol, 2018,69(2):353-358.
[3] NCCN肝胆肿瘤指南（2020.V3）.
[4] 中国临床肿瘤学会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2019）.
[5] Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2018,15(5):325-340.