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首次报道:Daratumumab用于治疗免疫性血栓性血小板减少性紫癜 0102

楼主:阿里2022-02-11 06:07:16 只看楼主
编译:肿瘤资讯来源:肿瘤资讯免疫性血栓性血小板减少性紫癜(iTTP)是一种危及生命的血栓性微血管病(TMA),由自身抗体导致ADAMTS13活性严重缺乏引起。以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少,以及微血栓形成造成器官损害(如肾脏、中枢神经系统等)为特征。在得到有效治疗之前,病死率超过90%。随着血浆置换(PE)的临床应用,预后大大改观,病死率降至10~20%。但仍有至少30%的患者在首次治疗后复发。目前iTTP的管理包括血浆置换、皮质类固醇免疫抑制和利妥昔单抗(抗CD20抗体)。Caplacizumab是最近推出的抗VWF纳米抗体,有助于更快的缓解,降低发病率和死亡率。利妥昔单抗可降低复发风险,但仍在15%的病例中未能使ADAMTS13活性正常化。复发或难治性iTTP的治疗仍然是一个挑战。这些患者接受额外周期的利妥昔单抗、第二代抗CD20单抗、硼替佐米、环孢素、环磷酰胺或脾切除术。2022年2月4日,在blood advances上发表了一篇文章,首次报道了Daratumumab治疗iTTP,使得2例患者ADAMTS13活性快速完全缓解,ADAMTS13抑制消失。1例患者为频繁复发的iTTP,另1例患者为原发性难治性iTTP。

病例资料
病例一:
患者,男,32岁,2014年因抑制性自身抗体导致首次iTTP发作伴重度ADAMTS13缺乏(<5%),给予PE和皮质类固醇治疗成功。首次和第二次复发分别发生在初次发作后20个月和54个月。通过PE和皮质类固醇达到缓解,同时在首次复发后给予利妥昔单抗4次(375 mg/m2),ADAMTS13活性>90%直至下一次复发。第3次复发发生在另外20个月后(表1;图1A)。除PE和皮质类固醇外,患者还接受Caplacizumab治疗,并再接受4次利妥昔单抗给药(375 mg/m2)。尽管达到了临床缓解,但在随后的4个月内,严重的ADAMTS13缺乏和抑制物依然持续存在。考虑到该疾病临床复发的高风险,研究者决定每周一次输注4次Daratumumab。
病例二:
患者,女,31岁,第2次妊娠第38周时诊断为急性TMA。怀疑HELLP(溶血、肝酶升高、血小板低)综合征,行剖宫产术,但TMA的实验室体征和症状持续存在。检测到抑制物存在导致的重度ADAMTS13缺乏(<5%)证实了iTTP(表1;图1B)。研究者开始给予患者PE和皮质类固醇治疗。血小板计数升高至50×109/L,但未恢复正常,直至PE第14天添加Caplacizumab,以及到第29天,已给予4剂利妥昔单抗(375 mg/m2)。由于患者希望哺乳而暂停给药。尽管记录到B细胞耗竭,但ADAMTS13未能改善,必须继续使用Caplacizumab以预防临床复发。之后,研究者决定每周一次输注6次Daratumumab。
表1iTTP急性发作的患者特征和包括Daratumumab在内的治疗



图1抗CD38抗体Daratumumab治疗iTTP。2例患者从住院至最近一次随访的临床病程和选择的实验室参数。以高剂量皮质类固醇开始治疗,然后逐渐减量。在患者2中,Caplacizumab的每日给药在90天后减少至隔日一次。(A)患者1复发性iTTP;显示了其最近iTTP复发的过程。(B)患者2为难治性iTTP首次发作。红线表示ADAMTS13抑制物的滴度(Bethesda单位[BU]/mL;截断为2);蓝线表示ADAMTS13活性(%);灰线表示血小板计数(×109/L)。
病例讨论
在上述两例患者中,Daratumumab(一种获批用于治疗多发性骨髓瘤的抗CD38抗体)给药可快速清除ADAMTS13抑制物并恢复正常的ADAMTS13活性(图1)。在患者1中,研究者观察到首次输注后1周抑制物消失和ADAMTS13活性正常化。Daratumumab治疗完成后14周,患者的ADAMTS13临床完全缓解正在进行中。在患者2中,在第二次输注后1周观察到ADAMTS13部分缓解(活性增加至25%),并在2周后观察到ADAMTS13完全缓解。Caplacizumab在121天后停药。Daratumumab治疗完成后10周,患者的ADAMTS13临床完全缓解仍在进行中。
由于Daratumumab具有良好的安全性特征,因此选择Daratumumab作为浆细胞靶向治疗,而不是硼替佐米等其他选择。在这两例患者中观察到Daratumumab确实耐受良好,仅在首次输注期间,患者1发生1级不良反应(轻度胸部压迫),患者2发生2级反应(潮红、声嘶、恶心)。
尽管既往接受过治疗,但研究者推测Daratumumab的这种反应是由于Daratumumab耗竭了产生致病性ADAMTS13抗体的CD381细胞(通常是浆细胞和大多数血浆原始细胞),并可能具有额外的免疫调节活性。这是基于以下证据:在2例患者中观察到的利妥昔单抗应用后30天的重度ADAMTS13缺乏预示着后期缺乏对利妥昔单抗的反应。首次复发后,患者1接受利妥昔单抗治疗,当时有效。最近一次复发后利妥昔单抗治疗无效,这在利妥昔单抗治疗的免疫性血小板减少症和频繁复发的iTTP患者的脾脏中已有显示。在其他自身免疫性疾病和移植物抗宿主患者中也观察到Daratumumab给药后自身抗体快速缓解和清除,与涉及多发性骨髓瘤患者的试验一致。在研究者所在研究机构,患者对Daratumumab耐受良好,未观察到感染并发症。
总结
这是首次报道Daratumumab使2例iTTP患者的ADAMTS13活性迅速正常化,抑制物消失,治疗完成后可稳定14周和10周,且无相关不良事件。研究者推测,在标准治疗的基础上加用Daratumumab,从而靶向作用于产生抑制物的致病性浆细胞,有利于复发或难治性iTTP中ADAMTS13抑制性自身抗体的清除和ADAMTS13活性的恢复。未来需要在iTTP患者中进行Daratumumab浆细胞靶向治疗的长期疗效和安全性研究。

参考文献Jana van den Berg,1,2 Johanna A. Kremer Hovinga, et al. Daratumumab for immune thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood advances, 8 FEBRUARY 2022 • VOLUME 6, NUMBER 3.


责任编辑:Jenny
排版编辑:Jenny

                          
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作者:游客
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