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K药一线治疗亚洲头颈部鳞癌OS获益明显 0172

楼主:阿里2022-02-11 06:06:57 只看楼主
来源:肿瘤资讯近日, 《2020版CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》重磅发布,免疫一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌(非鼻咽癌)首次以1A类证据级别获得Ⅱ级专家推荐。

PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线治疗头颈鳞癌的适应证的申请已于今年5月1日获得国家药品监督管理局(NMPA)的正式受理,但尚未获批。 此次帕博利珠单抗联合含铂化疗一线治疗转移性头颈部鳞癌(mHNSCC),以及单药一线治疗PD-L1表达阳性(CPS≥1)的mHNSCC是基于一项具有颠覆性意义的全球大型的随机、对照、开放标签的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-048。 该研究的最终分析结果在2019年的美国临床肿瘤学(ASCO)年会上正式发布。
KEYNOTE-048研究入组了882例复发或转移性头颈部 (口咽, 口腔, 下咽, 喉)的鳞状细胞癌患者,随机接受帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗或EGFR靶向药物西妥昔单抗联合化疗的方案, 同时免疫和靶向治疗药物在化疗结束后作为维持治疗[1]。


该研究针对PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1和全体患者这3组人群,采用总生存(OS)和无进展生存(PFS)作为共同的主要终点,并“一口气”设立了共计14个被安排统计学分析的主要研究假设。

OS对决 - 免疫完胜靶向
研究结果显示,在CPS≥20的人群中,帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比, 中位OS分别为14.8个月(11.5~20.6)和10.7个月(8.8~12.8),HR=0.58 (95%CI0.44~0.78),P=0.0007, 中位OS延长4.1个月,死亡风险降低42%; 24个月的OS分别为35.3%和19.1%。

在CPS≥1的人群中, 帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比,中位OS分别为12.3个月(10.8~14.3)和10.3个月(9.0~11.5),HR = 0.74 (95%CI 0.61~0.90),P = 0.0086,中位OS延长2个月,死亡风险降低26%; 24个月的OS分别为28.9%和17.4%。

在总人群中,虽然帕博利珠单抗单药一线治疗仅显示非劣效于西妥昔单抗联合化疗组,但其联和化疗一线治疗方案却显示了显著优势:
  • 帕博利珠单抗单药与西妥昔单抗联合化疗组相比, 中位OS分别为11.5个月(10.3~13.4)和10.7个月(9.3~11.7),HR= 0.83(0.70~0.99),P = 0.0199。
  • 帕博利珠单抗联和化疗与西妥昔单抗联合化疗组相比, 中位OS分别为13个月(10.9~14.7)和10.7个月 (9.3~11.7),HR = 0.72 (95%CI 0.60~0.87),P = 0.0034,中位OS延长2.3个月,死亡风险降低28%。


    自2008年西妥昔单抗基于EXTREME(西妥昔单抗+顺铂或卡铂+5FU)研究在全球获批复发或转移性 HNSCC一线治疗适应证后[2],已成为复发或转移性 HNSCC一线的“金标准”,也已得到多项国内外指南(NCCN,ESMO和CSCO)的一致推荐用于复发转移头颈鳞癌的一线治疗。
    然而在国内,该治疗方案直到今年3月才正式获批。获批是基于一项针对中国复发转移的头颈部鳞癌患者的多中心、随机、开放标签、Ⅲ期随机对照临床研究CHANGE-2[3],该适应证于今年3月在国内获批。 因此,在此次公布的《2020版CSCO头颈肿瘤诊疗指南》中,EXTREME方案获得了I级专家推荐,证据级别也是1A类。
    KEYNOTE-048研究中西妥昔单抗对照组在ORR、PFS和OS方面基本重复了EXTREME和CHANGE-2临床试验的结果。
    人种差异 - 亚洲人群获益更显著
    KEYNOTE-048研究中入组了166例来自包括中国香港、日本、马来西亚、菲律宾、新加坡、中国台湾和泰国等东亚和南亚的HNSCC患者。 2019年的欧洲肿瘤内科学(ESMO)年会上公布了KEYNOTE-048亚洲人群的分析结果[4]。
    研究结果显示,在西妥昔单抗对照组中,亚洲或非亚洲人群的中位OS分别为10.8个月和10.4个月,基本保持一致;而K药单药一线治疗虽然对亚洲和非亚洲人群都显示了持久的OS获益趋势,但治疗亚洲人群带来的OS获益更明显,mOS达到15.7个月。

    PD-L1分层分析结果显示, 在PD-L1(CPS ≥ 20)的人群中,K药单药治疗亚洲人群降低61%的死亡风险,而治疗非亚洲人群的死亡风险降低仅25%。


    K药单药治疗所显示的对东方/亚洲人群的偏好并非首次。
    今年6月22日,K药单药治疗既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的适应证在国内获批。 该适应证获批是基于该适应证的获批是基于一项全球多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-181的结果。
    KEYNOTE-181纳入了628名晚期或转移性腺癌或鳞状细胞癌食管癌,或胃食管连接部Siewert I型腺癌患者,其中包括123例中国患者在内的243例(39%)亚洲患者[5]。

    该研究结果首次于2019年美国临床肿瘤学会消化道肿瘤(ASCO-GI)年会上公布结果, 并由北京大学肿瘤医院副院长,消化内科主任沈琳教授在2019欧洲肿瘤内科学学会(ESMO)年会上公布中国亚组人群的研究结果。
    无论是在ITT人群,还是ESCC人群,K药治疗中国食管癌带来的总生存(OS)研究结果都要优于K药治疗整体人群的数据结果[6]。


    K药治疗中国亚组ITT人群带来的OS获益更显著, 中位OS(mOS) 8.4个月,相比于整体研究人群的7.1个月多了1.3个月; 死亡风险降低幅度是整体研究人群的3倍:中国人群45% (HR, 0.55[0.36-0.82], 95% CI)相比整体人群仅有的15% (HR, 0.85[0.72-1.01], 95% CI P = 0.031) [5-6]。

    K药“偏好”中国人群的“倾向性”在PD-L1表达阳性 (CPS≥10)人群中更为突出。

    K药治疗PD-L1表达阳性(CPS≥10)的中国食管癌患者, mOS达到12.0 (6.6 - NR)个月,比整体人群的9.3个月多了2.7个月;死亡风险降低幅度达66%, 是整体研究人群(33%)的2倍;帕博利珠单抗12个月的生存率达到了53%,意味着有超过一半的患者在12月时仍然生存,这也优于整体研究人群42%的12个月生存率[5-6]。
    K药在2019年在国内获批单药一线治疗PD-L1表达阳性(TPS ≥ 1%)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 该适应证获批所基于的KEYNOTE-042研究结果也显示了K药治疗中国人群带来的OS获益和死亡风险降低幅度要比治疗整体人群更明显。
    在2019年世界肺癌大会上广东省人民医院终身主任吴一龙教授公布了K药对比当前标准化疗方案一线治疗中国PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者的研究(KEYNOTE-042中国亚组和中国扩展研究)结果[7]。
    对比整体研究人群的数据,K药治疗中国患者的OS数据从数值上优于全球数据,与整体人群数据显示的随着PD-L1表达降低,OS获益减弱的情况不同(19%-31%)[8],K药治疗中国患者带来的死亡风险降低幅度在不同PD-L1表达人群中稳定在31%-38%之间 (看下表)。

    虽然该研究在设计之时并未要求为中国亚组人群预设统计学分析α值并进行统计学对比,但吴一龙教授指出,K药治疗东西方人群确实显示效果不同,也确实看到了中国人群的数据更好,这值得深入探讨和进一步的研究。

    参考文献[1] Rischin et al., Protocol-Specified Final Results of the KEYNOTE-048 Trial of Pembrolizumab as First-Line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (R/M HNSCC),ASCO, 2019
    [2] Vermorken J B MR, Rivera F, et al.: Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine 2008, 359(11):1116-1127.
    [3] Guo Y, Luo Y, Zhang Q, Huang X, Li Z, Shen L, Feng J, Sun Y, Yang K, Ge M: LBA6 First-line cetuximab plus cisplatin and fluorouracil vs cisplatin and fluorouracil in Chinese patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: The randomized, phase III CHANGE-2 trial. Annals of Oncology 2018, 29(suppl_9):mdy483. 005.
    [4] Tahara M et al., Phase 3 KEYNOTE-048 Study of First-Line Pembrolizumab for Recurrent / Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Asia vs Non-Asia Subgroup Analysis, ESMO, 2019
    [5] Shah M.A et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer: Phase 3 KEYNOTE-181 Study
    [6] Chen J et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Patients with Advanced/Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus as Second-line Therapy: Analysis of the Chinese Sub-group in KEYNOTE-181, Abstract, 2019 ESMO
    [7] Wu Y.L et al., KEYNOTE-042 China Study: First-line Pembrolizumab vs Chemotherapy in Chinese Patients with Advanced NSCLC with PD-L1 TPS ≥1%, Mini-Oral Presentation, 2019 WCLC
    [8] Mok, T.S.K etal., Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomized, open label, controlled, phase 3 trial. Lancet, April 4th, 2019

    责任编辑:Ervin
    排版编辑:DD
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