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【2020EHA面对面】邱录贵教授:以伊布替尼为基础的GIVe三联方案为高危CLL患者带来更深缓解 0322

楼主:阿里2022-02-11 06:06:49 只看楼主
整理:肿瘤资讯来源:肿瘤资讯慢性淋巴细胞白血病(CLL)虽然是一种惰性非霍奇金淋巴瘤,目前方案对高危CLL患者的治疗效果却不尽如人意,临床上仍有许多未被满足的需求。2020年6月11-21日,第25届欧洲血液学协会(EHA)年会在线上召开。本次EHA年会期间,一项摘要为S157的口头报告报道了真实世界中高危CLL患者经GIVe方案治疗后的疗效情况。【肿瘤资讯】特邀的邱录贵教授对该项研究进行精彩访谈,详情如下。

        邱录贵主任医师,教授,博士生导师主任医师,博士生导师
中国医学科学院血液病医院 淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐血带血造血细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会 成员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会 主任委员
中国骨髓瘤研究联盟创始人、主席
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟 副主席
在国内外重要专业杂志上发表论著350余篇,综述100余篇,其中在包括NEJM、Lancet Oncology、JCI、Blood、Leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica等杂志发表论文90余篇,致力多发性骨髓瘤诊疗与研究体系的建立、应用与推广,提出同时靶向骨髓瘤细胞与骨髓微环境的MM治疗策略
传统免疫化疗对高危CLL患者的疗效不尽如人意
邱录贵教授:CLL是西方国家最常见的白血病类型,从临床特点、生物学特性以及预后(outcome)来说,CLL是一种惰性淋巴瘤。自苯丁酸氮芥和皮质激素应用到CLL的治疗到现在约有70多年。在这70多年里,国际上一直在持续改进对CLL的治疗。以氟达拉滨为基础的治疗明显提高了患者的总体治疗反应,改善了无进展生存(PFS),但并未明显改善总体生存(OS)。直到利妥昔单抗应用到CLL的治疗,所谓FCR方案不仅延长了患者的PFS,而且能显著改善患者的OS,所以这也是第一个能够改善CLL患者OS的推荐方案。当然,FCR方案也有很大的局限性:一是毒性相对较大,一般65岁以上患者绝大多数不能耐受,在中国相对更保守,仅仅用于60岁以下患者;二是从长期随访结果来看,治疗高危CLL患者包括IGHV未突变、ATM缺失,尤其是TP53缺失/del(17P)患者,总体预后仍比较差。
近年来,CLL的治疗尤其是对高危患者的治疗,逐渐取得了突破。具有代表性的药物有:第一个是BTK抑制剂伊布替尼,应用后明显改善了高危CLL患者的预后,甚至可以克服IGHV未突变的不良因素影响,也能够明显改善ATM缺失和TP53缺失/突变患者的PFS和OS。但即便如此,高危CLL患者,尤其是TP53功能异常,即del(17P)或TP53突变患者的预后仍是很差。还有一些研究也显示出BCL-2抑制剂Venetoclax对高危患者有较好的效果,联合Obinutuzumab(CD20单抗,GA101)能在很大程度上改善患者的近期治疗反应,使超过50%的患者达到完全缓解(CR),且很大部分患者能够达到所谓的微小残留病(MRD)转阴,但相比那些非高危患者,Venetoclax联合GA101仍不能完全克服TP53功能异常所带来的不良预后。对这部分患者来说,除了免疫化疗及靶向药物外,从理论来说能够治愈的方法是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),相较其他惰性淋巴瘤,难治/复发的特别是高危的、年轻CLL患者,通过allo-HSCT是可能被治愈的,但缺点是allo-HSCT的风险相对较高且适合的患者相对年轻(比如60岁以下)。另外,还有一个抗体药物——Campath-1,即CD52单抗,在一定程度上也改善了TP53基因异常CLL的治疗反应和预后,但它所带来的免疫损伤会造成继发性感染,成为一个严重阻碍它能广泛应用的限制性因素。CAR-T细胞治疗近来在CLL中也有一定应用。但因CLL患者自身的免疫功能明显受抑,所以CAR-T细胞治疗对难治/复发CLL的总体反应并不是很高。
然而,即便有这么多方法,对于高危CLL患者的治疗仍有很大未被满足的需求,以BCL-2抑制剂、BTK抑制剂为基础的治疗应该说是一个很大的进步,治疗方案既有单药,也有联合。本次EHA会议上的报告,重点是以伊布替尼为基础的三药联合针对高危CLL患者的研究结果。
强强联合,以伊布替尼为基础的GIVe三药联合的研究解读
邱录贵教授:这是一项由德国CLL工作组开展的II期临床试验。研究基于之前开展的临床试验结果:BTK抑制剂能够克服TP53的不良预后,以及Venetoclax联合GA101能使高危、TP53功能异常的CLL患者达到很高的CR率,且部分患者能达到MRD阴性,因此研究者们设计了该项三药联合的临床试验。该三药方案组成如下:GA101的用法是第1周期d1、8、15和第2-6周期d1给予1000mg,共应用8gGA101(总6个周期);伊布替尼420mg从第1天开始持续应用,直到患者获得CR/CRi和第9和12周期后MRD持续阴性,则这组患者在第15周期的时候停药。如果未达到这样的深度缓解,则持续应用到第36个周期,即要应用3年时间;按照剂量递增原则,先是用GA101联合伊布替尼降低肿瘤负荷,所以Venetoclax在第1周期d22从20mg开始应用,然后逐渐加量,增加到400mg/d,持续应用共12个周期。该方案是4周为1个周期。
从2016年9月至2018年10月,该研究共入组41例患者。其中,26例患者存在del(17P),39例患者存在TP53突变,即部分患者既存在del(17P)也存在TP53突变,部分患者仅存在TP53突变不伴del(17P)。大多数患者是IGHV未突变型,41例患者中32例IGHV未突变,我们知道, IGHV未突变型往往更多会伴有TP53功能异常。41例患者的中位年龄是62岁,因入组不限年龄,年轻的、老年的均有入组,其中最年轻的35岁,最大的85岁。大多数患者有高肿瘤负荷。
达到终期可评价的患者共38例,另3例患者中2例患者死亡(1例患者在入组时就存在乳腺癌),另1例退组,所以没有达到最终评价。总体来说,所有患者包括死亡和出组的3例,最佳的治疗反应都达到PR以上,有效率达100%。获CR患者24例(58.5%),获PR患者14例(31.4%)。除了CR率外,该项研究另一研究终点是监测微小残留疾病(MRD),38例患者中33例患者实现了MRD转阴,即外周血MRD<10-4,MRD转阴率达到了80.5%,这是非常高的,另4例患者MRD仍呈阳性,1例患者未评估。包括上述3例死亡或出组的患者,整体试验共4例患者未评估MRD。
从安全性来说,总体上该方案有一定的毒性。胃肠道反应发生率较高(约80%),感染发生率也较高(约70%);血液学毒性主要表现为中性粒细胞减少和血小板减少,约50%的患者发生了≥3级中性粒细胞减少,约20%的患者发生了≥3级血小板减少;心血管方面不良事件发生率约为20%,其中房颤发生率为12.2%。总体而言,安全性可耐受。
从目前试验结果来说,研究小组认为GIVe方案有潜力成为高危、TP53异常的CLL患者一线治疗,所以未来需要进一步开展大规模的临床试验加以验证。
GIVe三药联合为高危CLL提供更多选择,期待未来更多探索
邱录贵教授:就目前试验结果来看,GIVe这样一个“豪华组合”在对TP53异常的极高危CLL患者一线治疗中显示出了良好疗效,有效率几乎达100%,且超过一半以上的患者能够达到CR,外周血MRD转阴率超过80%。如果在不考虑经济条件制约的情况下,该方案有潜力作为这部分极高危CLL患者的一线治疗方案。但目前这是一个小样本的II期临床研究,能否在大规模的III期临床试验中重复出这样的结果,仍需进一步探讨。
另外,方案中的组成药物都非常昂贵,无论是GA101还是Venetoclax。伊布替尼现在在中国患者中的可及性比较好。但实事求是地说,在中国能够用得起这样一个豪华方案的患者非常有限。当然,我们现在也有些民族制药企业在开发国产BCL-2抑制剂和全人源化CD20单抗,随着民族制药企业在新药研发上的进展,将来也会有越来越多的国内患者能够用得起这样的昂贵药物,也希望这类新药能够帮助改善这部分患者的预后。至于这个方案能否最终治愈高危CLL患者,现在来说还为时过早。总之,相比过去,极高危CLL患者逐渐有了更多可供选择的治疗药物和治疗方案。
责任编辑:Amiee
排版编辑:Alissa
   
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作者:游客
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