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由RESPECT试验引起的思考,我们是否RESPECT(尊重)老年乳腺癌患者? 0147

楼主:阿里2022-02-11 06:06:25 只看楼主
编译:Jack来源:肿瘤资讯2020年9月16日在JCO杂志发表的ASCO约稿《Are We RESPECTing Older Patients With Breast Cancer?》上,作者介绍了RESPECT试验的设计及结论,并针对老年乳腺癌患者的相关试验和未来方向做了述评,其影响因子(IF)高达33分。【肿瘤资讯】整理报道,以飨读者。

癌症患者的人口结构谱发生了变化,老年患者的比例有所升高,在美国,诊断时年龄≥70岁的乳腺癌患者约占乳腺癌整体人群的31%。老年乳腺癌患者与年轻患者相比有诸多不同之处,治疗也较为复杂。在治疗策略的选择上需要考虑身体状况、预期寿命、治疗毒性以及对伴随疾病和生活质量(quality of life,QoL)的影响。
一直以来,老年乳腺癌患者缺乏系统的老年肿瘤学服务,也经常被排除在临床试验入组标准之外,因此,专注于老年乳腺癌患者的特定性研究具有很高的科学、公共卫生和社会价值。2020年以来,ASCO、ESMO和国际老年肿瘤学学会等组织已经开始付出巨大努力去探寻老年乳腺癌系统治疗的循证医学证据。
Sawaki等人报告了前瞻性,随机的RESPECT试验,该试验将70至80岁的人表皮生长因子受体2(HER2)阳性早期乳腺癌随机分配为辅助化疗+曲妥珠单抗(trastuzumab)的联合治疗组或曲妥珠单抗单药治疗组,两组治疗时长均为1年。该研究旨在评估曲妥珠单抗单药治疗的疗效是否不劣于化疗联合曲妥珠单抗。 入组266名患者,中位年龄为73.5岁,83.5%的患者为Ⅰ期或ⅡA期,92%以上的患者ECOG评分为0分。该研究未达到其主要研究终点:未能证明曲妥珠单抗单药治疗在3年无病生存(DFS)的非劣效性(89.5% vs 93.8%;HR = 1.36;95% CI:0.72-2.58;P = 0.51)。然而,根据限制性平均生存时间(RMST)对DFS的进一步分析表明,先前的化疗,3年的DFS仅丢失0.39个月,两个治疗臂3年的乳腺癌特异性生存和总生存是相似的。两个治疗臂间心脏毒性的总体发生率较低,无显著差异。其他不良事件在化疗组中更为多见。生活质量数据表明,虽然在3年内两组没有显著差异,但是曲妥珠单抗单药治疗的QoL有更优的趋势。
从纯粹的统分析角度来看,RESPECT试验样本量较少,仅纳入275名患者,统计学效能不足,且在分析时只观察到33个DFS事件(计划为120个)。由于随机的试验设计,观察到DFS事件分别为18个与15个,RESPECT试验表明化疗降阶可能与老年患者DFS事件的适当增加有关,但是由于在3至5年内,患者的复发风险都很低。因此,曲妥珠单抗单药治疗对老年特定人群生存的负面影响可能是非常小的。临床试验中疗效评估指标通常包括相对风险百分比或DFS的绝对差值,而以RMST的损失做为研究设计的基础,可以大大降低样本量要求。在针对老年患者进行的临床试验中,在有限的时间段内评估疗效、生活质量及相关毒性上可以应用RMST去提供特别的信息。正确地将降阶梯治疗的试验结果应用于临床实践,重要的是要注意实际入组患者的特征,而不单单是试验的入组标准。
数项研究被开展去探寻老年乳腺癌患者的治疗策略。一些前瞻性试验,如EORTC75111-10114试验探讨了环磷酰胺节拍化疗联合抗HER2双靶治疗的疗效。其他正在进行的如,RibOB试验意在评估Ribociclib标准一线治疗对老年患者综合老年评估和QoL的影响(NCT03956654)。APPALACHES (NCT03609047) 和 TOUCH (NCT03644186)是正在进行的评估哌柏西利为基础进行辅助和新辅助治疗中化疗降阶梯的试验。
在改善HER2阳性早期乳腺癌疗效的道路上是不断取得进展的,如(新)辅助治疗中应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶治疗,来那替尼的延长强化治疗,以及新辅助治疗后仍有浸润性残余病灶的T-DM1强化治疗等,虽然带来了毒性和治疗成本的增加,但是这些升阶梯治疗还是显著改善了相应人群的预后。而RESPECT试验则从相反方向进行探索,即寻求治疗的降阶梯策略。在HER2阳性乳腺癌辅助治疗的策略上,降阶梯的策略可大致分为两个方向:减少曲妥珠单抗持续时间和化疗的降阶。曲妥珠单抗治疗的最佳时长,即短于12个月的治疗是否可行?目前只有PERSEPHONE试验取得阳性的结果,但是由于其非劣效界值设置得过宽,而使得其阳性结果备受疑义,不能挑战当前曲妥珠单抗1年辅助治疗时长的标准地位。但是如果以RMST为基础作为主要研究终点或许取得的阳性结果就可能被接受。在入组人群多为三阳性乳腺癌或淋巴结阴性相对低复发风险的HER2阳性乳腺癌患者中应用紫杉醇+卡铂联合曲妥珠单抗(TCbH)的APT试验是抗HER2靶向治疗中细胞毒药物降阶治疗的典范,虽然其结果令人满意,但仍然存在一些争议。紫杉和铂类的化疗方案心脏毒性的确较低,但是腹泻和中性粒细胞减少的不良反应仍不容忽视。因此,TCbH化疗降阶梯治疗方案的选择应当完全参照APT试验的入组标准。
KRISTINE试验显示T-DM1联合帕妥珠单抗在pCR以及EFS上并不优于曲帕双靶联合化疗。NeoSphere的结果显示一些患者即使豁免了化疗也可以实现pCR。正在进行的CompassHER2-pCR/EA1181试验(NCT04266249)将探寻1250例Ⅱ和ⅢA期HER2阳性乳腺癌患者经过四个周期紫杉联合曲帕双靶向新辅助治疗后达到pCR患者应用双靶辅助治疗后的RFS的情况。同时,PAMELA试验也初步探讨根据不同分子亚型生物学特征的差异,希望在基线时即识别和筛选出良好应答的人群。精准医学时代,希望以类似试验为基础,融入分子分型,设计出更好的降阶梯临床试验。
计划中的欧洲DECRESCENDO试验将评估化疗降阶梯的紫杉醇单药联合双靶抗HER2治疗后,序贯双靶辅助治疗策略在pCR患者中是否安全、有效,并评估HER2-enriched的患者是否是降阶梯治疗的优势人群。
总之,根据RESPECT试验的结果,提示对于存在较高的化疗毒性风险以及较低的解剖学分期 (Ⅰ期或Ⅱa期)的HER2阳性老年乳腺癌患者,豁免化疗的曲妥珠单抗单药辅助治疗的降阶梯策略或许是一种治疗的选择。当然,需要对老年患者进行综合评估以制定治疗计划,尽量减少并发症,并保持QoL和功能,这也是针对老年乳腺癌患者未来研究的方向。
参考文献de AzambujaE,PondéN,GelberRD, et al. Are We RESPECTing Older Patients With Breast Cancer? J Clin Oncol2020 Nov 10;3832(32).
责任编辑:肿瘤资讯-Ervin
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作者:游客
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