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三药化疗联合抗EGFR药物用于mCRC：当前证据、进展和未来展望 0 793

楼主：阿里2022-02-10 15:03:24 只看楼主

整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯对于转移性结直肠癌（mCRC），RAS状态和肿瘤原发部位是影响治疗决策的关键因素。根据现有数据，抗EGFR单抗（西妥昔单抗或帕尼单抗）＋双药化疗FOLFOX[5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸（LV）+奥沙利铂）或FOLFIRI（5-FU+LV+伊立替康）是RAS-wt左半mCRC患者的一线治疗首选；对于某些以细胞减灭术为主要治疗目标的右侧RAS-wt患者，这类方案也可考虑。RAS-wt mCRC患者的其他选择包括贝伐珠单抗＋双药化疗或三药化疗FOLFOXIRI（5-FU+LV+伊立替康+奥沙利铂）±贝伐珠单抗。多项针对mCRC患者的随机Ⅲ期临床试验表明，与双药化疗相比，FOLFOXIRI单用或与贝伐珠单抗联合可提高生存率和缓解率。抗EGFR药物与 FOLFOXIRI联合的研究也显示出有希望的结果。Cancer Treatment Reviews杂志近期发表了一篇综述，总结了关于抗EGFR药物联合三联化疗方案的安全性和有效性的新证据，并讨论了这种联合作为RAS野生型 mCRC患者未来治疗选择的潜力。

与双药化疗相比，三药化疗提高生存率和缓解率
意大利的西北肿瘤学组GONO领导的一项Ⅲ期研究中，FOLFOXIRI（伊立替康165 mg/m2 IV、奥沙利铂85 mg/m2 IV 和 LV 200 mg/m2 IV，然后5-FU 3200 mg/m2 48 小时连续 IV）较FOLFIRI疗效改善，客观缓解率（ORR；主要终点）66% vs 41%，中位无进展生存期（mPFS） 9.8个月 vs 6.9个月，中位总生存期（mOS）22.6个月 vs 16.7 个月，毒性可控。该方案是欧洲指南推荐的标准剂量方案；美国则推荐使用较低剂量的5-FU（2,400 mg/m2）。
GONO领导的TRIBE Ⅲ期研究中，一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与FOLFIRI+贝伐珠单抗的ORR为65% vs 54%，mPFS（主要终点）为12.3个月 vs 9.7 个月，mOS为29.8个月 vs 25.8个月。
TRIBE2 Ⅲ期研究也观察到了三联化疗带来的生存获益，一线mFOLFOX6+贝伐珠单抗序贯二线FOLFIRI+贝伐珠单抗，对比一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗然后二线重新引入相同的方案，ORR分别为50% vs 62%，mPFS2和mOS分别为16.4个月 vs 19.2个月、22.5个月 vs 27.4个月。
VISNU1 Ⅲ期研究中，ECOG PS评分为0~1且基线循环肿瘤细胞≥3（生存的不良预后因素）的≤70岁患者接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗或FOLFOX+贝伐珠单抗的ORR为59.0% vs 52.0%，mPFS（主要终点）12.4个月 vs 9.3个月，mOS为21.7个月 vs 17.6 个月。
一项针对5个FOLFOXIRI+贝伐珠单抗对比双药化疗+贝伐珠单抗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验的（包括TRIBE和TRIBE2）的荟萃分析显示，三药化疗+贝伐珠单抗显著改善 OS 和 PFS：mOS 28.9个月 vs 24.5个月，mPFS 12.2个月 vs 9.9个月。
抗EGFR药物加三药化疗的研究
三药化疗+抗EGFR药物的治疗目标包括延长生存期和延迟疾病进展，当需要快速和深度缩瘤时，这种联合可能特别有用。目前，仅双药化疗（FOLFOX或FOLFIRI）+抗EGFR药物推荐用于RAS-wt mCRC的一线治疗。抗EGFR药物+三药如FOLFOXIRI也可以是RAS-wt mCRC患者的替代一线治疗选择，但三联化疗+抗EGFR药物的最佳给药方案仍不清楚。初步研究中，有报道显示这一联合的腹泻反应严重以及血液学毒性高发，因此许多后续的研究采用了改良的FOLFOXIRI（mFOLFOXIRI）方案，也就是减低伊立替康和/或5-FU的剂量。
下文总结了抗EGFR药物+三药化疗治疗mCRC患者的安全性和有效性的新证据。各研究的研究设计见表1，三联化疗的剂量见表2。
表1. 抗EGFR+三药化疗的研究设计

表2. 各研究中与抗EGFR药物联合的三药化疗的剂量

抗EGFR药物加三药化疗的疗效：ORR一致提高
抗EGFR药物联合三药化疗用于（K）RAS-wt mCRC患者的Ⅰ~Ⅱ期研究
RAS状态直接影响mCRC患者的治疗决策，因此中外权威指南都规定，在开始抗EGFR治疗之前，必须检测肿瘤的RAS状态。早在指南做出这一规定之前，有几项开放标签的单臂临床试验评估了抗EGFR单抗加三药化疗对mCRC的临床益处。ERBIRINOX、POCHER和COFI研究纳入的是RAS状态未经选择的患者，疗效结果见表3。回顾性分析发现这三项研究中KRAS突变率分别为40%、19%和30%，这些基于未选择RAS人群的研究结果可能低估了抗 EGFR药物+三药化疗在RAS-wt人群中的疗效。
Saridaki等在2012年的Ⅱ期研究中专门纳入了KRAS-wt mCRC患者，观察到了抗EGFR药物加三药化疗有希望的缓解率，西妥昔单抗+mFOLFOXIRI（低剂量伊立替康+5-FU）一线治疗的完全缓解（CR）率13.3%，部分缓解率（PR）56.7%，ORR为70.0%。
Ⅱ期随机研究VOLFI也纳入RAS-WT mRCR患者，将mFOLFOXIRI+帕尼单抗与单用mFOLFOXIRI进行对比， mFOLFOXIRI+帕尼单抗组的ORR为81.4%，左半和右半肠癌的ORR都很高，分别为90.6%和70.0%。ORR（主要终点）的优势比有利于mFOLFOXIRI+帕尼单抗。OS（次要终点）的HR有利于左半肠癌使用帕尼单抗+mFOLFOXIRI者，而右半肠癌患者OS的HR更有利于FOLFOXIRI组。
随机Ⅱ期METHEP-2研究中，接受诱导FOLFIRINOX+西妥昔单抗或贝伐珠单抗与FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗或贝伐珠单抗进行比较，R0/R1切除率（主要终点）以三药组更高。该研究中，单抗治疗根据（K）RAS状态进行分层，突变者用贝伐珠单抗，野生者用西妥昔单抗，R0/R1切除率在接受西妥昔单抗者中为56.2%，接受贝伐珠单抗者中为47.6%。
总之，上述研究在接受抗EGFR+三联化疗的RAS-wt mCRC患者中观察到了较高的反应率，包括CR率。各研究的疗效数据总结于表3。
抗EGFR药物加三药化疗用于RAS-wt和RAS/BRAF双野生mCRC患者的Ⅱ期研究
BRAF突变通常与RAS突变互斥，并导致mCRC患者预后更差。VOLFI研究纳入的RAS-WT mCRC中大多为RAS和BRAF双野生型（76例中的60例；78.9%）。结果显示，在RAS/BRAF双野生以及含BRAF突变的患者中，mFOLFOXIRI+帕尼单抗的ORR优于单用FOLFOXIRI（86.0% vs 64.7%）。
帕尼单抗+mFOLFOXIRI的Ⅱ期单臂TRIP研究报道了类似的高ORR，研究中37例患者为RAS/BRAF双野生型。ORR为89%。
随机Ⅱ期MACBETH研究纳入RAS/BRAF双野生的mCRC患者，接受≤8个周期的诱导西妥昔单抗+mFOLFOXIRI治疗后，CR/PR/疾病稳定（SD）的患者随机接受西妥昔单抗（A组）或贝伐珠单抗（B组）单药维持治疗。ORR总体为71.6%。A组mPFS为10.1个月，B组为9.3个月；mOS分别为33.2个月和32.2个月。相比于既往研究中FOLFIRI+西妥昔单抗大约10个月的中位PFS结果，A组和B组的10个月无进展率主要终点均未达到（分别为50.8%和40.4%），但手术切除率较高，仅肝转移的患者A组手术切除率47.4%，B组42.1%。
Ⅱ期FOCULM研究中，101例中国RAS/BRAF双野生型不可切除肝转移mCRC患者接受了西妥昔单抗+mFOLFOXIRI（A组）或单用mFOLFOXIRI（B组）。结果A组的二次手术切除率更高（55.2% vs 29.4%）。A组和B组的ORR分别为95.5% vs 76.5%，mPFS为15.5个月vs 14.2个月，mOS未达到 vs 33.2个月。
总体来说，这些研究的结果表明，在RAS/BRAF双野生型mCRC患者中，抗EGFR药物+三药化疗的临床获益可能最大。各研究的疗效结果见表3。
从表3列举的抗EGFR单抗+三药化疗作为mCRC一线治疗的临床研究中，可以看出有一致的高ORR的趋势。
表3. 抗EGFR+三药化疗的疗效数据总结

抗EGFR药物加三药化疗的安全性：毒性反应增加，应适当管理
FOLFOXIRI三药化疗即使是降低伊立替康和/或5-FU的剂量，仍然较双药化疗增加毒性。从表3列出的各临床研究的安全性数据可以看出，抗EGFR+三药化疗最常见的不良事件是腹泻和中性粒细胞减少；3/4级皮肤反应/皮疹在各研究的发生率从0%到33.3%不等。总体来说，对于抗EGFR治疗联合三药化疗，需要对出现的任何毒性进行适当的管理，特别是对于腹泻和中性粒细胞减少，通常需要通过减低伊立替康、5-FU和/或奥沙利铂的剂量来缓解不良反应。预防性使用G-CSF并不是对抗FOLFOXIRI诱导的中性粒细胞减少的推荐处理标准。
表4. 抗EGFR+三药化疗的安全性数据总结

未来前景
关于强烈化疗联合靶向治疗在临床的应用场景，仍有诸多问题有待解决。
第一，对于RAS-WT mCRC患者，与强烈化疗联合的最佳生物制剂是抗EGFR还是抗VEGF单抗？正在进行的DEEPER和FIRE-4.5研究将试图解答这一问题。
第二，当与抗EGFR药物联合使用时，最佳的化疗主干是什么？3项正在进行的、随机Ⅱ期或Ⅲ期研究旨在解决mCRC一线治疗的这个问题：包括ERBIRINOX-CRCLM、TRIPLETE和PANIRINOX。
第三，哪些终点可以更好地反映抗 EGFR 药物联合三药化疗的疗效？ORR、切除率、缓解深度（DpR）、早期肿瘤退缩（ETS），哪些终点可能预测长期生存率？有待进一步的研究解答。
第四，抗EGFR治疗+三药化疗诱导的最佳时间长是多久？维持方案的最佳选择是什么？也尚不清楚。目前，对于不可切除的mCRC，建议使用至少8个周期和最多12个周期的抗EGFR+三药化疗，然后采用5-FU和抗EGFR的维持方案。三药化疗+抗EGFR药物的最佳给药方案仍然未知，但可在未来研究中探索并在临床实践中确立的首选方案可能是奥沙利铂 85 mg/m2、伊立替康150 mg/m2和5-FU 2,400 mg /m2（加5-FU团注）。
其他问题还有，是否应对患者进行三联化疗而不考虑治疗目标？是否应将强烈方案更广泛地用于体力状态好的患者？根据现有数据，如果目标是缓解症状和/或二次切除转移灶，抗EGFR+强烈化疗适用于RAS-wt左侧mCRC的患者，那么，对于现有标准疗法不足的BRAF 突变或右侧mCRC患者，是否也应使用抗EGFR+强化化疗？尚需进一步探索。
总结
总之，抗EGFR药物联合三药化疗用于RAS-WT mCRC展现出了有希望的缓解率。当然，相比于双药+抗EGFR药物或单用三药化疗，该方案的毒性发生率更高，因此我们推荐使用减低伊立替康和5-FU的改良三药方案联合抗EGFR治疗，这使安全性更易于管理而不影响疗效。
对于足以耐受这种治疗的RAS-wt mCRC患者，抗EGFR药物加三联化疗是一种可行的一线治疗选择。其在缓解症状、提高缓解率、提高二次手术切除率方面更有优势，从而为患者带来临床相关的获益。
参考文献Folprecht G, Martinelli E, Mazard T, et al. Triplet chemotherapy in combination with anti-EGFR agents for the treatment of metastatic colorectal cancer: Current evidence, advances, and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2022 Jan;102:102301. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102301. Epub 2021 Nov 11. PMID: 34839118.

责任编辑：Yoly
排版编辑：Hannah

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