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【说文解泌】从浅尝辄止到方兴未艾：解析前列腺癌免疫治疗发展趋势 0 754

楼主：阿里2022-02-10 15:00:37 只看楼主

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据Globocan 2020最新数据，前列腺癌是世界范围男性第二常见的癌种，也是男性癌症死亡的第五大原因。2020年全球大约有140万新发病例和37.5万死亡病例。近年来，中国前列腺癌的发病率和死亡率逐年上升，位居男性发病第六位1，是泌尿肿瘤专科医师面对的主要挑战之一。

局限期前列腺癌患者生存期较长，但当疾病发展至晚期或转移阶段，总生存期（OS）呈断崖式下跌。来自美国SEER数据库2004-2010年的资料显示，局限性前列腺癌的5年生存率为100％，而转移性前列腺癌的仅为28％2。我国前列腺癌较美国分期更晚，首诊70%患者已处于局晚期或疾病转移阶段。尽管我国前列腺癌5年生存率稳步提升至69.2%，但仍显著低于美国（97.4%）及日本（93%）等亚洲国家3。
自1941年Charles Huggins发明雄激素剥夺疗法(ADT)，前列腺癌一直以内分泌治疗为基石。当疾病发展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段，患者治疗选择有限，预后极差。2011年起，阿比特龙、恩扎卢胺等靶向雄激素受体的新型内分泌药物相继获批走入临床，为mCRPC患者带来显著生存获益；加之，多西他赛、卡巴他赛等化疗药的肯定疗效，临床中逐渐形成以新型内分泌治疗和紫杉类化疗为主的治疗模式。
2021NCCN.V2版前列腺癌指南：mCRPC的治疗4

然而，标准治疗并非攻无不克。COU-AA-301和AFFIRM研究中，接受阿比特龙和恩扎卢胺的mCRPC患者中分别有1/3和1/4在治疗3个月后病灶出现影像学进展，所有患者在治疗24个月后均出现了疾病进展和药物耐药5,6。因此，不断探索新的行之有效的治疗方案是临床工作中面临的问题。
PD-1/PD-L1抑制剂是肿瘤治疗的现今热点，其在前列腺癌领域也进行了不少尝试。但相比在肺癌、食管癌等癌种中的突出疗效，前列腺癌的免疫治疗显得十分寂寥。一方面由于新型内分泌治疗在mCRPC的强势地位，一方面前列腺癌的“冷”肿瘤特性导致免疫治疗的初期尝试屡屡受挫。
随着人们对于免疫微环境的认知加深，多种包含PD-1/PD-L1抑制剂的联合方案于近两年取得突破，免疫治疗又现燎原之势。免疫治疗打破mCRPC的传统治疗模式再现机遇，本文将前列腺癌免疫治疗数据及正在进行的研究做一梳理。
PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗：浅尝辄止

PD-1抑制剂单药治疗的关键研究包括KEYNOTE-199和KEYNOTE-028。在KEYNOTE-199中，标准治疗失败的mCRPC患者即使PD-L1阳性，客观缓解率（ORR）也仅有5%；7.9-14.1个月的生存期无法令人满意。显然，单药治疗无法克服前列腺癌的“冷”肿瘤特性和免疫抵抗机制。
1.KEYNOTE-199Cohort 1-37
KEYNOTE-199研究是一项开放标签、5队列的II期研究，1-3队列根据RECIST v1.1分为病灶可测量 (队列1和2)或骨转移且无RECIST可测量病灶(队列3)，患者既往接受过≥1种新型内分泌治疗和1-2种化疗方案（其中一种为多西他赛）。
结果显示，队列1、队列2、队列1+2的ORR分别为5%、3%、5%；PSA缓解率：队列1+2+3为6%。队列1的中位缓解持续时间（DOR）未达到，队列2为10.6个月。队列1和队列2的中位影像学无进展生存期（rPFS）均为2.1个月，中位OS分别为9.5个月和7.9个月。

2.KEYNOTE-0288
研究共纳入23例标准治疗无效的晚期前列腺癌患者，73.9%的患者接受过至少两种治疗方案。主要研究终点为ORR。结果表明，4例患者出现部分缓解，ORR为17.4%。中位DOR为13.5个月。中位rPFS和中位OS分别为3.5个月和7.9个月。
免疫联合治疗：方兴未艾
近年来，免疫联合不同机制的药物治疗mCRPC的研究陆续发表，让人们看到了PD-1/PD-L1抑制剂进军前列腺癌的决心和这种决心带来的曙光。其中，PD-1抑制剂联合化疗、新型内分泌治疗、抗血管药物、PARP抑制剂等尝试均取得了不错的疗效。
PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗

1.KEYNOTE-365 Cohort B99
KEYNOTE-365是一项Ib/II期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合4种不同药物（A、B、C、D队列）用于mCRPC患者的疗效和安全性。队列B纳入接受过≥4周醋酸阿比特龙/恩扎卢胺治疗后进展的mCRPC患者。患者接受帕博利珠单抗+多西他赛+泼尼松治疗。最终的总体ORR为23.1%， PSA缓解率为34.0%。中位rPFS为8.5个月，中位OS为20.2个月。

2.CheckMate9KD 队列B10
CheckMate 9KD是一项多队列，开放标签II期研究。队列B纳入未经化疗、正在进行雄激素剥夺治疗且既往接受过至多2种新型抗雄激素疗法的mCRPC患者，旨在评估纳武利尤单抗+多西他赛的疗效和安全性。中位随访15.2个月时，既往接受或未接受新型抗雄激素疗法患者的ORR分别为38.7%和42.9%，中位rPFS分别为8.5个月和12个月，中位OS分别为16.2个月和未达到。从总体来看，纳武利尤单抗联合多西他赛化疗在既往未化疗的mCRPC患者中的疗效显著，安全性可靠。

PD-1/PD-L1抑制剂联合新型内分泌治疗

1.KEYNOTE-365 Cohort C11
KEYNOTE-365研究Cohort C队列观察了帕博利珠单抗联合恩扎卢胺在阿比特龙耐药后的患者疗效。整体患者的PSA缓解率为21.8%；在可测量病灶中，ORR为12%，疾病控制率（DCR）为32.0%；非可测量病灶的DCR为36.4%。整组患者的rPFS为6.1个月，OS为20.4个月。

2.KEYNOTE-199Cohort 4+512
KEYNOTE-199研究的队列4和队列5针对既往接受恩扎卢胺治疗失败、并且未接受过多西他赛化疗的患者。Cohort4为具有可测量病灶患者，cohort5为单纯骨转移患者，均接受帕博利珠单抗联合恩扎卢胺治疗。主要研究终点为队列4的ORR。结果显示，队列4的ORR为12%，队列4和5的PSA缓解率分别为16%和9%，中位rPFS为4.2个月和4.4个月，中位OS分别为17.6个月和20.8个月。

PD-1/PD-L1抑制剂联合PARP抑制剂

1. KEYNOTE-365 Cohort A14
队列A纳入82例6个月以内发生进展（PSA升高或出现骨或软组织影像学进展）的mCRPC患者。患者先前接受过多西他赛治疗，允许接受1次其他化疗或≤2次二代激素疗法。入组患者接受帕博利珠单抗+奥拉帕利。在可测量病灶患者中，PSA缓解率为8.5%，ORR为8.3%。总体患者的中位rPFS为4.3个月，中位OS为14.4个月。

2.CheckMate 9KD队列A115和队列A2
A1队列纳入接受过1-2线紫杉烷化疗方案，至多允许既往接受2次NHA的mCRPC患者，给予纳武利尤单抗联合PARP抑制剂rucaparib治疗。
结果显示，总体ORR为10.3%，PSA缓解率为11.9%，中位rPFS和中位OS分别为4.9个月和13.9个月。区分HRD状态进行分析，HRD+和HRD-患者的ORR分别为17.2% vs. 3.4%，PSA缓解率为18.2% vs. 5.0%。HRD+和HRD-患者的中位rPFS分别为5.8个月vs. 3.7个月，中位OS为15.4个月vs. 9.4个月，HRD+患者更能从免疫联合PARP抑制剂的治疗中获益。

2021年ESMO大会即将公布A2队列的最终随访数据。A2队列纳入NHT治疗失败但未经过化疗的患者，接受武利尤单抗联合PARP抑制剂rucaparib治疗。
总结与展望
PD-1抑制剂单药治疗疗效有限；如何选择免疫联合治疗模式，充分发挥不同抗肿瘤药物机制间的协同作用，获得最佳的肿瘤控制已成为目前的免疫治疗探索的目标。
最近几年，随着免疫联合治疗联合化疗、新型内分泌治疗、抗血管靶向药物、PARP抑制剂等多项研究结果相继公布，免疫治疗正在突破“冷肿瘤”的治疗瓶颈，打开欣欣向荣的局面。尽管这些研究多为早期小样本量的Ⅰ期或Ⅱ期临床研究，但仍显示了较好的预期临床效果。
多项III期研究正在进行中，结果非常值得期待。随着研究的深入，如何确定免疫治疗的使用时机、使用顺序和优化使用人群是下一步前列腺癌免疫治疗面临的挑战。免疫治疗疗效预测研究还在不断探索中，随着生物标志物、检测技术及分析方法的不断深入探索，也将会为前列腺癌免疫治疗带来新的希望。
总之，前列腺癌的免疫治疗经历了从浅尝辄止到方兴未艾的转变，虽在现阶段不足以改变前列腺癌的整体治疗格局，但未来可期。
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