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一文概述晚期胃癌免疫治疗进展 0 696

楼主：阿里2022-02-10 12:02:20 只看楼主

作者：苟苗苗戴广海中国人民解放军总医院来源：肿瘤资讯从1960年5-fu开始晚期胃癌（包括胃食管结合部）的化疗之路，之后经历了2006年V325研究奠定了DCF（多西他赛联合氟尿嘧啶和顺铂）三药的地位，再到后来的EOX方案（卡培他滨+表柔比星+奥沙利铂；real2研究），2008年spirits研究（S1+顺铂），直到2012年TAGO研究前，晚期胃癌经历了漫长的化疗探索时期。尽管多项Ⅲ期临床研究确立了以紫杉类或铂类联合氟尿嘧啶类为主的用药策略，尽管不同的用药选择将晚期胃癌患者的生存期从3~4个月提高到13个月左右，但是化疗的平台期始终无法再超越。虽然我们看到阿帕替尼治疗三线及后线晚期胃癌较安慰剂延长了生存以及雷莫芦单抗单药或联合化疗（Regard研究和Rainbow研究）在晚期胃癌二线治疗看到了抗血管生成药物在胃癌非一线治疗的获益，但是晚期胃癌一线治疗始终举步维艰。那么免疫时代的到来，是否会改变晚期胃癌的治疗模式，今年ESMO报道的2项研究为晚期胃癌的治疗打开了新的局面，为此一起梳理和回顾晚期胃癌免疫治疗的路程。

苟苗苗主治医师中国人民解放军总医院主治医师博士
导师：戴广海
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
主要研究方向：消化道肿瘤综合治疗为主

戴广海主任医师、教授、博士研究生导师中国人民解放军总医院消化道亚专科科主任肿瘤学博士
第五届中央保健委员会会诊专家
第三届中央军委保健委员会会诊专家
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主任委员
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会靶向药物、胃癌、胰腺癌、纳米肿瘤学专委会委员
军队肿瘤学专业委员会委员、军队微血管专业委员会常务委员
CSCO理事，胰腺癌、胃癌、智慧医学专家委员会常委
食管癌、大肠癌专家委员会委员
后线治疗
2016年6月Lancet Oncology公布的KEYNOTE-012研究正式开启了晚期胃癌的免疫治疗之路。KEYNOTE-012是多队列的伞计划的Ⅰb期研究，涉及到头颈部肿瘤、乳腺、胃癌、尿路上皮癌等多个癌种[1]。在胃癌队列中我们看到帕博利珠单抗单药（10mg/kg）≥三线治疗晚期胃癌PD-L1表达阳性的患者（纳入人群包括美国，日本，韩国和台湾），36例患者中看到8例患者有缓解，客观缓解率（ORR）达到22%。中位无进展生存期（PFS）为1.9个月，中位总生存期（OS）为11.4个月；6个月的PFS率为24%，6个月的OS率为69%。中位起效时间为2个月，中位疗效持续时间为6个月。不良反应3~4级发生率为13%，没有治疗相关的死亡。KEYNOTE-012首次证实帕博利珠单抗单药在晚期胃癌中可观的抗肿瘤活性和可处理的治疗相关毒副反应。后线治疗上可观的有效率也给研究中带来期许，所以后续开展了三线及更前线的治疗。
2017年ASCO首次报道了keynote-059队列1的初期结果。Keynote-059是既往治疗失败的晚期胃癌患者给予帕博利珠单抗（200mg）的全球多中心、多队列的Ⅱ期研究。KEYNOTE-059 分为3个队列：①队列1中，此前接受过二线以上化疗的转移性胃癌患者（PD-L1阳性或阴性）接受帕博利珠单抗单药治疗；②队列2和队列3分别是对新确诊的转移性胃癌患者一线接受帕博利珠单抗与化疗的联合治疗和帕博利珠单抗单药治疗。主要终点为安全性（队列1、2、3）及客观缓解率（队列1、3）。ASCO上报道的队列1的研究中，总共招募了259例患者，57%的患者PD-L1表达阳性，ORR为11.2%，完全缓解（CR）率为1.9%，9.3%的患者部分缓解（PR）。中位缓解持续时间为8.1个月。1年后，2018年3月JAMA正式发表了队列1的结果[2]。ORR率为11.6%，2.3%的患者达到CR，中位PFS为2.0个月，6个月PFS率为14.1%。中位OS为5.6个月，6个月OS率为46.5%。其中能观察到PD-L1阳性的患者的ORR高于PD-L1阴性的患者（15.5% vs 6.4%）。
同期平行进行的是ATTRACTION -2研究。ATTRACTION-2研究结果2017年10月发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志[3]。ATTRACTION-2是以亚洲人群为主（日本，韩国，台湾）的多中心随机对照的RCT研究。这个研究主要是观察纳武利尤单抗（3mg/kg q2w）对照安慰剂在晚期胃癌三线及三线以上治疗的有效性和安全性。一共493例患者纳入研究当中，对比KEYNOTE-059，两个研究的结果无论是从生存还是安全方面基本一致。纳武利尤单抗单药对比安慰剂组中位OS分别为5.26个月和4.14个月（P＜0.0001），ORR为11.2%，12个月的OS率分别为26.2%和10.9%。结果显示纳武利尤单抗组患者的总生存显著优于安慰剂组治疗的患者。在纳武利尤单抗组3~4级的不良反应发生率为34%。亚组分析发现纳武利尤单抗的抗肿瘤活性和PD-L1的表达无关，和既往是否使用过雷莫芦单抗无关。2018年ESMO上更新了2年的随访结果，中位OS没有改变，2年的OS率纳武利尤单抗组较安慰剂组提高到3倍（10.6%和3.2%）。2020年ASCO-GI更新了随访3年的OS和PFS结果，最新出炉的3年OS率为5.6%，对比安慰剂组（1.9%）仍提高到3倍。
基于KEYNOTE-059和ATTRACTION-2的结果，2017年9月美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）分别批准了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在晚期胃癌三线及后线治疗的适应证。
二线治疗
但是令人遗憾的是，在接下来免疫抑制剂在晚期胃癌治疗前移到二线的临床试验中，KEYNOTE-061的研究结果却给临床医生带来困惑。KEYNOTE-061是帕博利珠单抗对比紫杉醇二线治疗晚期胃癌及胃食管结合部癌的随机对照多中心研究[4]，主要终点是OS和CPS ≥1人群的PFS。2017年底默沙东公司宣布了KEYNOTE-061的失败，2018年4年在《柳叶刀》上发表了KEYNOTE-061的结果。在CPS≥1的395例患者中，帕博利珠单抗单药组和紫杉醇组的中位OS分别为9.1个月和8.3个月， PFS分别为1.5个月和4.1个月。作为二线治疗帕博利珠单抗组并没有较单纯化疗延长OS，但帕博利珠单抗比紫杉醇的安全性更好。亚组分析显示，对于ECOG评分为0的患者、PD-L1 CPS≥10或者MSI-H的肿瘤，帕博利珠单抗单药在改善OS方面有更好的治疗效果。这也提示我们是否CPS评分越高的患者更适合免疫治疗，CPS≥10是否作为筛选有效人群的生物标志物的cut-off值。
KEYNOTE-061研究提示单药免疫治疗在晚期胃癌的步履蹒跚，那么双免疫联合是否可以改变困境，Checkmate 032[5]是随机开放多标签多肿瘤队列Ⅰ/Ⅱ期、晚期胃或胃食管结合部癌队列的研究，对比纳武利尤单抗联合或不联合ipilimumab在二线及二线后的疗效（n=160）。该研究分为3组：N3（纳武利尤单抗3mg/kg Q2W）、N1+I3（纳武利尤单抗1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg Q3W）和N3+I1（纳武利尤单抗3mg/kg + ipilimumab 1mg/kg Q3W）。研究的主要终点为ORR，次要终点包括OS、PFS等。结果显示，N3组和N3+I1组ORR相似（12%和8%）， N1+I3的ORR为24%，三组疾病控制率（DCR）分别为32%、41%和37%，中位PFS分别为1.4个月、1.4个月和1.6个月，中位OS分别为6.2个月、6.9个月和4.8个月。可以看到纳武利尤单抗单药组和N1+I3组OS相似，提示纳武利尤单抗单药或与伊匹木单抗联用都具有持久有效的抗肿瘤疗效，后续分析PD-L1的表达状态对OS的影响发现无论患者PD-L1表达状态，12个月OS率相似。整体看来，单药免疫还是双免疫虽然看到了一定抗肿瘤活性，但是结果仍差强人意。
一线治疗
虽然在二线的研究结果给我们带来迷茫，但是研究者并没有放弃免疫抑制剂在晚期胃癌一线治疗的尝试。在2017年ESMO上公布的KEYNOTE-059队列2的结果[6]，我们看到对于初治的PD-L1未经筛选的25例晚期胃癌患者一线给予帕博利珠单抗联合顺铂和5-Fu或卡培他滨后，总ORR为60%，其中PD-L1阳性69%，PD-L1阴性38%，中位OS为13.8个月。中位PFS达到6.6个月，在队列3中筛选出PD-L1阳性的31例患者单药给予帕博利珠单抗后总ORR为26%，DCR为36%，77%的患者肿瘤靶病灶有缩小，中位OS为20.7个月。
基于KEYNOTE-059小样本队列中高的ORR结果，研究者大胆尝试了KEYNOTE-062研究[7]。KEYNOTE-062纳入了HER-2阴性，PD-L1 CPS≥1未治疗的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，随机分为帕博利珠单抗单药组和联合化疗组（5-fu+顺铂）和单纯化疗组（5-fu+顺铂）。共纳入763例，随机1∶1∶1分组。2019年6月ASCO公布结果，在CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗单药非劣效于化疗组，中位OS分别为10.6个月 vs 11.1个月（P=0.162）。在CPS≥10的患者中，单药免疫治疗组明显优于化疗组，死亡风险下降了31%。但是让人不解的是，帕博利珠单抗联合化疗组对比化疗组即使在CPS≥10的患者中也没有体现出更好的生存优势，OS没有明显差异（中位OS分别为12.3个月 vs 10.8个月，P=0.158）。
免疫治疗在晚期胃癌一线治疗探索并没有止步。ATTRACTION-4是在基于ATTRACTION-2在晚期胃癌三线的抗肿瘤有效性，直接跨越到一线使用纳武利尤单抗联合SOX或XELOX化疗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。该试验分为2部分，第一部分在日本和韩国开展探索安全性和有效性，第二部分在日本、韩国和台湾地区扩大样本，并且不要求检测患者的PD-L1表达状态。2018年在Annals of Oncology公布了part1的Ⅱ期的结果[8]，SOX+纳武利尤单抗ORR 57.1%、PFS 9.7个月，XELOX+纳武利尤单抗ORR 76.5%，PFS 10.6个月；因为两组较好的抗肿瘤反应，part2也紧锣密鼓地开始。
也就在几天前，2020年9月ESMO大会公布了Ⅲ期部分的结果[9]。最后研究结果表明：2017年3月7日至2018年5月10日期间，共计724例亚洲患者随机分配至纳武利尤单抗+化疗组（n = 362）或化疗组（n = 362），与化疗组相比，纳武利尤单抗+化疗组的PFS显著改善（HR 0.68；98.51%CI 0.51~0.90；P = 0.0007；中位PFS，10.5个月vs 8.3个月），但是OS并没有统计学上的差异（HR 0.90；95%CI 0.75~1.08；P = 0.257；中位OS，17.5个月 vs 17.2个月）。这是第一个在亚洲人群中无筛选的大样本的临床研究，而且选择化疗方案普遍适用于亚洲地区人群常用的方案选择（SOX或XELOX）。分析OS无统计学差异的原因可能是后线治疗影响整体的生存，ATTRACTION-4中后线接受免疫治疗的高达60%，所以需要分析因加入后续因素对结果的影响。
同样在今年ESMO上公布的checkmate 649研究[10]，给免疫治疗在晚期胃癌一线的治疗加入了强心剂。Checkmate 649是全球多中心的临床试验，多数中国研究者参与到研究中来，纳入的人群也包括中国人群。旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗（XELOX或者FOLFOX）或纳武利尤单抗联合ipilimumab用于治疗既往未接受过治疗的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管结合部癌或食管腺癌患者的疗效。与ATTRACTION-4不同的是，Checkmate 649通过CPS评分来将患者分层。最后的结果显示在PD-L1 CPS≥5人群、CPS≥1、全人群中PFS终点达到，纳武利尤单抗联合化疗对比化疗PFS提高（PD-L1 CPS≥5 7.7个 vs 6.0个月，HR=0.68，95%CI 0.56~0.81；PD-L1 CPS≥1 7.5个月 vs 6.9个月，HR=0.74，95%CI 0.65~0.85；全人群7.7个月 vs 6.9个月，HR=0.77，95%CI 0.68~0.87），同样在PD-L1 CPS≥5、CPS≥1、全人群中都看到纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的OS的获益（PD-L1 CPS≥5 14.4个月 vs 11.1个月，HR=0.71，95%CI 0.59~0.86；PD-L1 CPS≥1 14.0个月 vs 11.3个月，HR=0.77，95%CI 0.64～0.92；全人群13.8个月 vs 11.6个月，HR=0.80，95%CI 0.68~0.94）。免疫联合化疗组ORR达到60%，而单纯化疗组的ORR为45%。在安全性方面，联合化疗组和单纯化疗组不良事件发生率相似，没有看到免疫联合化疗增加了毒性谱。Checkmate 649和ATTRACTION-4整体OS都超过了1年，晚期胃癌1年OS的瓶颈被突破，PFS终点也达到，这一点为广大的临床医师提供了强有力的循证医学证据，使目前免疫抑制剂用于晚期胃癌一线的争议不再存在，相信这两个研究会改变指南，改变未来的临床实践。
免疫联合靶向治疗探索
除了免疫单药或联合化疗在一、二、三线的探索，也有免疫抑制剂与靶向联合化疗的探索。目前有关于纳武利尤单抗联合白蛋白紫杉醇和雷莫芦单抗在二线治疗的疗效和安全性的Ⅱ期单臂的探索，可以看到三药联合方案展示了有前景的抗肿瘤疗效。还有2019年REGONIVO研究[11]，在胃癌队列里三线及后线使用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗也体现出很好的前景（ORR为44%，中位PFS为5.8个月）。在PD-L1 CPS≥1的患者中客观缓解率高达60.0%，中位PFS长达10.9个月。还有今年ASCO-GI上EPOC1706研究仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗晚期胃癌看到ORR为69%，中位PFS为7.1个月。我们中心也在今年CSCO上报道了免疫抑制剂联合白蛋白紫杉醇和阿帕替尼二线治疗晚期及转移性胃癌和胃食管结合部腺癌的Ⅱ期单中心单臂研究结果，应该说结果是比较可观的。从2019年7月11日到2020年7月31日，共入组14例患者。所有患者为MSS胃及胃食管结合部腺癌患者。9例患者PD-L1表达阴性，1例患者PD-L1表达>70%，4例患者PD-L1表达未知。初步结果表明6例患者达到PR，4例患者达到疾病稳定（SD），4例患者疾病进展（PD）。ORR为42.8%，DCR为71.4%。中位PFS为6.32个月，中位OS未达到。主要1~2级不良反应为骨髓抑制（42.8%）、手足反应（21.4%）、高血压（21.4%）、甲状腺功能降低1例（7%），无3~4级化疗及免疫相关不良反应。目前我们中心在继续入组患者，后续会进一步更新数据和结果。
总结与展望
晚期胃癌的免疫之路走到今天，我们看到了进步和跨越，背后也凝结了很多研究的心血和付出。虽然有失败有成功，但是历史的车轮在前进，免疫治疗在晚期胃癌三线治疗的地位已被确定，在二线的治疗模式也在探索阶段，一线的免疫联合化疗的模式终被肯定。但是是否能在此基础上筛查出更高水平的人群是后续我们需要做的，特别是生物标志物PD-L1的表达，虽然在关于纳武利尤单抗的研究中都提示PD-L1表达和疗效无关，但是其他研究仍或多或少提示PD-L1在治疗中的作用。路还需要怎么走，多种模式的联合以及有效人群的筛选是否能够进一步提高疗效，是未来的方向。
参考文献[1] Muro K, Chung HC, Shankaran V, et al. Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol. 2016,17(6): 717-726.
[2] Fuchs CS, Doi T, Jang RW, et al. Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial. JAMA Oncol. 2018,4(5): e180013.
[3] Kang YK, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017,390(10111): 2461-2471.
[4] Shitara K, Özgüroğlu M, Bang YJ, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2018,392(10142): 123-133.
[5] Janjigian YY, Bendell J, Calvo E, et al. CheckMate-032 Study: Efficacy and Safety of Nivolumab and Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Metastatic Esophagogastric Cancer. J Clin Oncol. 2018,36(28): 2836-2844.
[6] KEYNOTE-059 Update: Efficacy and Safety of Pembrolizumab Alone or in Combination With Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric or Gastroesophageal (G/GEJ) cancer. 2017 ESMO, LBA28.
[7] Tabernero J, van Cutsem E, Bang YJ, et al. Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The phase 3 KEYNOTE-062 study. 2019 ASCO, LBA4007.
[8] Boku N, Ryu MH, Kato K, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with S-1/capecitabine plus oxaliplatin in patients with previously untreated, unresectable, advanced, or recurrent gastric/gastroesophageal junction cancer: interim results of a randomized, phase II trial (ATTRACTION-4). Ann Oncol. 2019,30(2): 250-258.
[9] Boku N, Ryu MH,Oh D-Y, et al. Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with previously untreated advanced or recurrent gastric/ gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: ATTRACTION-4 (ONO-4538-37) study. 2020 ESMO, LBA7.
[10] Moehler M, Shitara K, Garrido M, et al. Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: first results of the CheckMate 649 study. 2020 ESMO, LBA6.
[11] Shota F, Hiroki H, Naoki T, et al. Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): An open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603)[R]. 2019 ASCO, abstract 2522.
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