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整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯中国食管癌初诊患者分期偏晚，既往传统的治疗方式并不能满足临床需求，免疫治疗引领食管癌的治疗进入“免疫时代”。免疫检查点抑制剂在晚期食管鳞癌(ESCC)患者治疗中显示了颇有前景的结果。2021年君实生物ASCO会后会上，来自四川省肿瘤医院的何文武教授介绍了一项特瑞普利单抗联合含铂双药新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞癌的临床试验结果，为食管鳞癌免疫新辅助治疗开启探秘之路。 何文武主治医师，在读博士四川省肿瘤医院胸外中心主治医师 博士在读 欧洲胸外科医师协会ESTS会员 中国临床肿瘤学会CSCO会员 四川省医学会会员 发表SCI学术论文25篇。主持省市级科研课题6项，获四川省医学科技进步奖2项。获国家软件著作权1项，获国家新型实用发明专利授权5项，国际胸外科大会（ESTS、OESO）发言2次 研究背景 晚期食管癌的治疗现状 中国食管癌发病率和死亡率高于全球水平，5年生存率为30% ~ 60%。食管癌免疫治疗时代已开启，多项针对晚期食管癌一线、二线的Ⅱ期临床试验已经证实免疫治疗给晚期食管癌患者带来的获益。例如KEYNOTE-181、Attraction-3和KEYNOTE-590。以上三个临床研究发现，PD-1对比化疗在OS上都有显著差异，免疫治疗能给食管鳞癌患者带来更多生存获益。目前东西方指南均推荐食管癌的术前综合治疗，特别是对可切除食管癌患者，首选手术治疗为主的综合治疗。我国70%患者初诊时已为局部晚期，需行新辅助治疗或术后辅助治疗，但综合治疗方案尚不统一。新辅助同步放化疗术后高复发和转移仍然是治疗失败的主要原因，且远处转移更为常见。因此，迫切需要寻找更强大的全身治疗手段来解决目前食管癌术后高复发和转移的现状，故新辅助免疫治疗应运而生。 食管癌的免疫原性 食管癌抗肿瘤免疫原性的启动与调节显示，食管癌细胞具有丰富的肿瘤抗原，有能力诱导抗肿瘤免疫反应，特别是早期食管癌；然而，在肿瘤发生发展过程中，食管癌癌细胞会获得逃逸免疫检测的能力。既往研究已证明晚期食管鳞癌应用免疫治疗安全有效，但免疫联合化疗的新辅助治疗在局部晚期食管鳞癌中疗效尚不明确，筛选免疫治疗获益人群的生物标志物需进一步探索。 研究详情 研究目的 特瑞普利单抗是一种靶向PD-1的人源化IgG4多克隆抗体，本次临床试验是为探究特瑞普利单抗联合卡铂、紫杉醇新辅助治疗局部晚期食管鳞癌的安全性和有效性，同时探究免疫联合化疗新辅助治疗食管鳞癌后的病理特征及应答与基因组学、肿瘤免疫微环境间的关系。 研究方法 2020年1月~2020年6月，研究共纳入20例cT3N1-3M0、PS评分0-1、且经病理确诊为ESCC的患者。20例患者的基线水平无统计学差异。所有患者均接受2个周期的新辅助免疫联合化疗：特瑞普利单抗(240 mg，IV，D1, Q3W)+紫杉醇(135 mg/m2, IV, D1, Q3W)+卡铂(AUC 5 mg/ml·min, IV, D1, Q3W)。新辅助治疗结束4-6周后行微创Mckeown食管切除术。研究主要终点为安全性和主要病理缓解率(MPR)，次要终点为病理完全缓解率(pCR)、DFS、OS以及探索疗效相关的生物标志物（Biomarker）。 研究结果 16例患者接受了手术治疗，且未出现新辅助治疗相关的手术延迟;2例患者由于临床评估为临床缓解拒绝手术；2例失访。在18例完成了新辅助免疫联合化疗的患者中，临床ORR为61.1%（6例CR+5例PR+7例SD/18），疾病控制率为100%，且81.25%（13/18）的患者实现肿瘤分期下降。在16例手术患者中，R0切除率为87.5%(14/16)，3例(16.6%)为pCR，7例(43.8%)为MPR。 此外，在治疗相关Biomarker分析中将研究结果人为分为应答组（残余肿瘤＜10%，n=9）与非应答组（残余肿瘤≥10%, n=9）。应答组和非应答组的CXCL5、CCL19和UMODL1的表达差异显示，应答组与CXCL 5(P= 0.03)基线基因表达水平较高相关，与CCL 19(P= 0.017)和UMODL1(P= 0.03)基线基因表达水平较低相关，而CCL 19和UMODL1恰好为肿瘤趋化因子，可趋化巨噬细胞向M1和M2进行转化。 外周血的Biomarker分析显示应答组中性粒细胞绝对数（ANC）（P= 0.077）和自然杀伤细胞绝对计数（ANKC）(P= 0.059)具有高于非应答者的趋势，乳酸脱氢酶（LDH）与中性粒细胞淋巴细胞比值（MLR）与肿瘤应答无关。而组织中肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1的表达分析显示TMB并不能有效预测肿瘤响应（P= 0.45），PD-L1表达的TPS和CPR也不能预测肿瘤响应（P= 0.3;P= 0.88）。与此同时，DNA测序、RNA测序、肿瘤微环境的检查示基线组织的整体基因突变情况首当其冲的为TP53、CDKN2A、PIK3CA等基因。整体突变基因中有31个免疫相关的基因表达。与基线相比，新辅助联合免疫治疗应答者的CD8+细胞密度显著增加(P= 0.0078)，CD68+HLA-DR-（M2-TAM）细胞密度显著降低(P= 0.039)。 最后，安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）发生率为100%。其中1~2级TRAE为77.8%，主要为贫血、恶心和脱发。3级及以上TRAE共4例(22.2%)，包括中性粒细胞减少症(2例，12.5%)、白细胞减少症(1例，6.2%)、腹泻(1例，6.2%)和乏力(1例，6.2%)。此TRAR主要表现为化疗相关，未发生手术相关不良事件和治疗相关性死亡。 研究结论 在局部晚期可切除ESCC中，特瑞普利单抗联合卡铂、紫杉醇新辅助治疗安全可行、有效。本研究探索了疗效预测的Biomarker，免疫相关基因CCL19、CXCL5和UMODL1的表达水平可能可以预测免疫治疗对食管癌的疗效，但仍需进一步研究验证；与非应答组相比，应答者CD8+TIL密度显著升高，而M2-TAM密度显著降低，需开展大样本的临床试验进一步探究。 专家点评 韩泳涛主任医师、硕士生导师中国临床肿瘤学会食管癌专家委员会副主任委员 中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员 中国抗癌协会纵隔肿瘤专委会副主任委员 中华医学会胸心血管外科专委会委员 英国皇家外科学院院士、国际食管疾病协会会员兼中国区常委 全国食管癌临床研究分中心负责人 全国食管癌规范化诊治培训基地负责人 国家“十二·五”、“十三·五”支撑课题四川组组长 西部放射治疗协会学术委员会委员 西部放疗协会胸部肿瘤专委会常委 四川省卫生厅学术技术带头人 四川省抗癌协会食管癌专委会主任委员 四川省医学会胸心血管外科专委会常委、食管癌学组副组长、食管胃结合部肿瘤学组副组长 陕西省抗癌协会微创外科专委会常委 《食管癌》副主编、《中国食管癌规范化诊治指南》编委、《食管癌微创外科手术教程》编委、《癌症》杂志编委 本课题立题的初衷就是寻找合适的Biomarker来筛选ESCC免疫治疗敏感人群，即便NEOCRTEC5010研究的pCR达43.2%和CROSS研究的pCR达49%，但仍有超半数的患者不敏感。如何筛选敏感人群，真正意义上达到精准治疗是我们一直努力的方向。 责任编辑：Ervin 排版编辑：Myrna 版权声明 版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：亚西亚健康-肿瘤医生APP”。 |
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