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转移性宫颈癌治疗新希望 0 874

楼主：阿里2022-02-10 09:01:15 只看楼主

整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯复发/转移性宫颈癌患者一线以含铂双药化疗为基础的治疗进展后，二线治疗该如何选择一直是临床难点之一。在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会针对复发/转移性宫颈癌免疫治疗的临床科学论坛环节中，来自美国国家癌症研究所的J. Struass教授汇报了 Bintrafusp alfa（M7824）治疗复发/转移性宫颈癌患者的疗效与安全性结果（摘要号5509），为这部分患者≥2线治疗带来新的希望。【肿瘤资讯】特此采访了妇科肿瘤领域专家、复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授，对该研究做详细解读。

吴小华主任医师，博士生导师，教授复旦大学肿瘤医院妇瘤科主任，妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员
中华医学会妇科肿瘤专委会常委
CSCO理事
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员
IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人
SGO教育委员会委员、执行委员
西北大学Feinberg医学院妇产科系客座教授
NCCN Framework for Resource Stratification of NCCN Guidelines 国际审阅专家
IJGC、Cancer Medicine、JGC、中华妇产科学、中华临床解剖学、中华转移性肿瘤等杂志编委；JCO妇科肿瘤中文版主编
宫颈癌作为常见女性生殖系统恶性肿瘤，其流行病学特点如何？复发/转移性宫颈癌的治疗比较棘手，目前在临床上这类患者的主要治疗手段是什么？有哪些未被满足的需求？
吴小华教授：宫颈癌发病率居女性生殖系统恶性肿瘤之首，根据GLOBOCAN 2020统计数据，中国每年新发病例约11万人，约占全球1/6[1]。复发/转移性宫颈癌患者预后较差，五年生存率仅17%，目前该类患者一线标准治疗优选含铂双药化疗联合抗血管生成治疗，而对于一线治疗后进展的患者长时间内并无标准治疗推荐，临床上多以单药化疗为主，但疗效欠佳[2]。随着KEYNOTE-158研究[3]数据的报道，免疫治疗在宫颈癌中的地位初步确立。2018年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗用于化疗期间或化疗后进展的PD-L1阳性（CPS≥1）复发或转移性宫颈癌的治疗[4]，改变了宫颈癌二线治疗的格局，然而，PD-L1阴性人群中帕博利珠单药治疗ORR为0%，PD-L1阳性人群中ORR也仅14.3%，因此亟需新的治疗策略以提高疗效，对于宫颈癌治疗中新靶点的探索也成为非常重要的研究方向。
Bintrafusp alfa（M7824）是新一代的PD-L1和TGF-β双功能融合蛋白，从机制上来讲，该药有何优势？
吴小华教授：约95%宫颈癌的发生与人类乳头状瘤病毒（HPV）感染相关，免疫系统在HPV诱导的癌变过程中发挥重要作用，PD-L1在宫颈癌肿瘤浸润T细胞中表达量显著增高，HPV相关肿瘤在接受放疗时也可导致PD-L1表达上调，这都提示PD-1/PD-L1信号通路可能成为宫颈癌治疗的潜在靶点[5-7]。TGF-β信号通路在促进肿瘤发展的过程中也扮演非常重要的角色，主要包括[8,9]：通过固有或适应性通路抑制抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤血管生成，促进上皮间质转化以及促进纤维化，这些过程会削弱免疫检查点抑制剂药物的活性，甚至导致耐药[10,11]。宫颈癌分子特征的基因组图谱分析发现，PD-L1 和TGF-β信号传导在宫颈癌中经常失调，TGF-β在大多数宫颈癌组织中表达，其表达与肿瘤基质浸润程度相关[12,13]。M7824双功能融合蛋白包含抗PD-L1的全人源化IgG1单抗及TGF-βRII的胞外结构域，具备PD-L1和TGF-β通路双重靶向作用（图1），临床前试验表明，双靶点同时抑制基于独立和互补的抗免疫抑制功能，具有增强抗肿瘤活性的潜力[14]。

图1. Bintrafusp alfa作用机制
今年ASCO大会，妇科肿瘤的临床科学论坛专场报道了M7824治疗复发/转移性宫颈癌的结果，能否请您对数据进行简单介绍？
吴小华教授：在I期INTR@PID 001研究（NCT02517398）及II期Study 012研究（NCT03427411）中，M7824在晚期HPV相关实体瘤中表现出积极的抗肿瘤疗效与安全性，本次大会报道这两项研究中宫颈癌队列的疗效与安全性数据[15]。共39例既往接受过系统性治疗但未接受过免疫治疗的复发/转移性宫颈癌患者接受M7824治疗，其中鳞癌患者占64.1%，腺癌患者占30.8%，其他组织学类型占5.2%。 30.8%的患者肿瘤细胞PD-L1表达≥1%，其余患者PD-L1表达＜1%或未做检测，41%患者既往接受过3线或以上治疗（表1）。
表1. 患者基线特征

结果显示：根据RECIST 1.1评估的ORR为28.2%（95%CI, 15.0%~44.9%），其中1例CR，9例PR，另有1例患者出现延迟PR，临床总缓解率可达30.8%，中位缓解持续时间为11.7个月（范围：1.4~41.2个月），其中5例（45.5%）患者缓解仍在持续（表2）。
表2. 患者缓解情况

缓解情况不受患者组织学类型或既往贝伐珠单抗治疗及放疗影响（表3）。中位PFS为2.1个月（95% CI, 1.4~4.6），中位OS为13.4个月（95% CI, 5.5~NR），24个月OS率为33.2%。3级或以上治疗相关不良事件的发生率为20.5%（贫血、结肠炎、胃轻瘫、上消化道出血、角化棘皮瘤、非感染性膀胱炎、血尿、肺炎和斑疹各1例），4级TRAE发生率为2.6%（1例与上述3级胃轻瘫相关的无症状低钾血症），未发生治疗相关死亡。
表3. 组织学类型/既往贝伐珠单抗治疗对ORR的影响

根据本次大会报道的结果，您如何看待M7824在宫颈癌治疗中的应用前景？
吴小华教授：本届ASCO年会上报道的复发性或转移性宫颈癌的治疗进展并不算多，但大会单设临床科学论坛环节探讨包括双抗类药物、免疫联合治疗及治疗性疫苗在内的新型治疗策略在这类难治性宫颈癌患者中的探索情况，也印证了在这个治疗领域中依然存在大量未被满足的需求。M7824作为新型免疫治疗类双抗药物在这个环节第一位登场，充分体现出其在复发性或转移性宫颈癌患者≥2线治疗中令人鼓舞的疗效与安全性。
研究并没有限制入组人群PD-L1表达水平，也没有限制患者的组织学类型，并且有41%的患者既往已经接受过3线以上治疗，在这个前提下，39例患者接受M7824单药治疗的临床总缓解率达到了30.8%，且持续缓解时间达11.7个月，近半数患者仍在缓解中，无论是从缓解率还是缓解的持久性上来看，都是不错的结果。因为复发/转移性宫颈癌患者既往大多有放疗史，一线标准治疗优选含铂双药化疗联合抗血管生成治疗，所以这个研究还对既往接受过含铂双药化疗、贝伐珠单抗治疗及放疗的患者进行了疗效分析，结果显示这些因素都不影响M7824的疗效。此外，患者中位OS超过一年，为13.4个月，24个月OS率为33.2%，而目前≥2线治疗使用较多的单药化疗的OS大多不超过10个月。更值得一提的是，这个研究入组了30.8%的腺癌患者，腺癌患者肿瘤生物学行为以及预后较差，治疗起来更困难，而M7824在这部分患者中的ORR达到了41.7%，无疑为腺癌患者带来了新的希望。
在该场临床科学研讨会上还报道了其他几项以PD-1/L1为基础的联合治疗策略在宫颈癌中的小样本探索结果，进一步提示免疫治疗在宫颈癌中的应用前景广阔。目前国内宫颈癌领域暂无免疫治疗药物获批，复发性或转移性宫颈癌的≥2线治疗依然面临困境，而从去年10月至今，仅8个月的时间就有3种免疫治疗药物在宫颈癌治疗领域获得CDE授予的突破性治疗认定，治疗药物的临床急需程度可见一斑，我们也期待M7824能成为这部分患者新的治疗选择。
目前，全球多中心II期INTR@PID 017研究（CTR20201516，NCT04246489）已完成入组，国内以我们中心作为leading site，共7家中心参与，研究将进一步在既往接受过系统治疗的复发/转移性宫颈癌患者中探索M7824单药的治疗价值，有望为其在宫颈癌中的应用提供更多证据，本次M7824在ASCO上的不俗表现也让我们对该研究的结果更加期待。

参考文献1. Hyuna Sung, Jacques Ferlay, MSc, Rebecca L Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN 2021;0:1–41
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Cervical Cancer. Version 1. 2021
3. Chung HC, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2019 Jun 10;37(17):1470-1478. doi: 10.1200/JCO.18.01265. Epub 2019 Apr 3. PMID: 30943124.
4. U.S. Food and Drug Administration (fda.gov)
5. Smola S. Immunopathogenesis of HPV-Associated Cancers and Prospects for Immunotherapy. Viruses. 2017 Sep 12;9(9):254. doi: 10.3390/v9090254. PMID: 28895886; PMCID: PMC5618020.
6. Otter SJ, et al. The Role of Biomarkers for the Prediction of Response to Checkpoint Immunotherapy and the Rationale for the Use of Checkpoint Immunotherapy in Cervical Cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2019 Dec;31(12):834-843. doi: 10.1016/j.clon.2019.07.003. Epub 2019 Jul 19. PMID: 31331818.
7. Minion LE, Tewari KS. Cervical cancer - State of the science: From angiogenesis blockade to checkpoint inhibition. Gynecol Oncol. 2018 Mar;148(3):609-621. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.01.009. Epub 2018 Feb 3. PMID: 29666026; PMCID: PMC6720107.
8. Principe DR, et al. TGF-β: duality of function between tumor prevention and carcinogenesis. J Natl Cancer Inst. 2014 Feb;106(2):djt369. doi: 10.1093/jnci/djt369. PMID: 24511106; PMCID: PMC3952197.
9. Pickup M, et al. The roles of TGFβ in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer. 2013 Nov;13(11):788-99. doi: 10.1038/nrc3603. Epub 2013 Oct 17. PMID: 24132110; PMCID: PMC4025940.
10. Cancer Genome Atlas Research Network, et al. Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer. Nature. 2017 Mar 16;543(7645):378-384. doi: 10.1038/nature21386. Epub 2017 Jan 23. PMID: 28112728; PMCID: PMC5354998.
11. Brunen D, et al. TGF-β: an emerging player in drug resistance. Cell Cycle. 2013 Sep 15;12(18):2960-8. doi: 10.4161/cc.26034. Epub 2013 Aug 12. PMID: 23974105; PMCID: PMC3875670.
12. Mariathasan S, et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018 Feb 22;554(7693):544-548. doi: 10.1038/nature25501. Epub 2018 Feb 14. PMID: 29443960; PMCID: PMC6028240.
13. Roszik J, et al. Gene Expression Analysis Identifies Novel Targets for Cervical Cancer Therapy. Front Immunol. 2018 Sep 19;9:2102. doi: 10.3389/fimmu.2018.02102. PMID: 30283446; PMCID: PMC6156434.
14. Lan Y, et al. Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β. Sci Transl Med. 2018 Jan 17;10(424):eaan5488. doi: 10.1126/scitranslmed.aan5488. PMID: 29343622.
15. J. Strauss, et al. Evaluation of bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PD-L1, in cervical cancer: data from phase 1 and phase 2 studies. 2021 ASCO, abs. 5509.
责任编辑：Yoly
排版编辑：Hannah
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