编译:肿瘤资讯来源:肿瘤资讯今日要点 1.【综合】Nat Rev Clin Oncol:克服PARP抑制剂耐药 2. 【乳腺癌】Lancet Oncol:PERMEATE研究:吡咯替尼联合卡培他滨有效治疗HER2阳性乳腺癌脑转移 3.【白血病】Blood:Venetoclax联合剂量调整R-EPOCH治疗Richter综合征 4. 【白血病】Blood:去棕榈酰化重新连接FLT3-ITD信号并加剧白血病进展 1.克服PARP抑制剂耐药 虽然PARP抑制剂是极有效也极具广泛应用前景的肿瘤治疗策略,但出现耐药却不可避免,明确PARP抑制剂的作用机制和耐药机制,并有针对性的克服耐药是人们一直关注的重点。这篇综述总结了PARP抑制剂耐药的多种机制,并讨论了可用于克服或延迟耐药的方法如与化疗联合治疗、靶向与PARP抑制剂耐药相关的获得性脆弱性或抑制基因组不稳定性 本文重点: 2.PERMEATE研究:吡咯替尼联合卡培他滨有效治疗HER2阳性乳腺癌脑转移 HER2阳性转移性乳腺癌患者发生脑转移的风险较高。有效的治疗选择很少。本文研究了pyrotinib联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌和脑转移患者的活性和安全性PERMEATE是一项多中心、单臂、,在中国8家三级医院进行的Ⅱ期研究。 2019年1月29日至2020年7月10日期间,研究共入纳入78例女性[存在HER2阳性脑转移但未接受放疗(队列A)或放疗后疾病进展(队列B)]。中位随访时间为15.7个月(IQR 9.7–19.0)。队列A的颅内客观缓解率为74.6%(95%CI 61.6–85.0;59例患者中的44例),队列B为42.1%(95%CI 20.3–66.5;19例患者中的8例)。最常见的≥3级治疗中出现的不良事件为腹泻。队列A中2例(3%)患者和队列B中3例(16%)患者发生治疗相关严重不良事件。未发生给药相关死亡。 该研究为首次显示pyrotinib加卡培他滨在HER2阳性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的前瞻性研究,尤其是在放疗初治人群中。该联合治疗值得在随机对照试验中进一步验证 点击查看原文 3.Venetoclax联合剂量调整R-EPOCH治疗Richter综合征 慢性淋巴细胞白血病(CLL)的Richter综合征(RS)具有典型的化疗耐药性,预后较差。这是一项单组、研究者申办的、venetoclax加剂量调整的利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星(VR-EPOCH)的Ⅱ期试验,以确定完全缓解(CR)率。 患者接受R-EPOCH 1个周期,然后在计数恢复后,加速每日venetoclax增加至400 mg,然后VR-EPOCH再进行5个21天周期。应答者在研究之外接受venetoclax维持或细胞治疗。26例患者接受治疗,26例中13例(50%)获得CR,11例获得CLL检测不到的骨髓微小残留病。另外3例患者达到部分缓解(总缓解率为62%)。中位无进展生存期为10.1个月,中位总生存期为19.6个月。血液学毒性包括≥3级中性粒细胞减少症(65%)和血小板减少症(50%),其中发热性中性粒细胞减少症占38%。没有患者发生肿瘤溶解综合征。 VR-EPOCH在RS中有效,与历史方案相比,缓解更深、更持久。观察到强化化学免疫治疗和venetoclax的毒性。 点击阅读原文 4.去棕榈酰化重新连接FLT3-ITD信号并加剧白血病进展 FLT3内部串联重复(FLT3-ITD)是急性髓系白血病(AML)中最常见的突变之一,与不良预后相关。而FLT3受体酪氨酸激酶在质膜上被激活以转导PI3K/AKT和RAS/MAPK信号转导,FLT3-ITD驻留在内质网中并触发组成性STAT5磷酸化。这种异常FLT3-ITD亚细胞定位的潜在机制或其对白血病发生的影响仍不明确。本研究发现FLT3-ITD被棕榈酰酰酰酰基转移酶ZDHHC6 S-棕榈酰化。棕榈酰化的破坏使FLT3-ITD重定向到质膜,并通过激活AKT和细胞外信号调节激酶通路(STAT5除外)重新连接其下游信号。因此,在异种移植受体小鼠模型中,棕榈酰化的消除增加了FLT3-ITD介导的白血病进展。研究进一步证明FLT3蛋白在原代人AML细胞中发生棕榈酰化。ZDHHC6介导的棕榈酰化抑制了原发性FLT3-ITD + AML的FLT3-ITD表面表达、信号传导和定植生长。更重要的是,FLT3-ITD去棕榈酰化的药理学抑制与美国食品药品监督管理局批准的FLT3激酶抑制剂吉列替尼协同抑制原代FLT3-ITD + AML细胞生长。这些发现为AML中FLT3-ITD信号的脂质依赖性区隔化提供了新的见解,并表明靶向去棕榈酰化作为治疗FLT3-ITD + 白血病的一种新的治疗策略。 点击查看原文 若您对我们的选题有建议,或是想看到某篇文章的全文编译,请在评论区告知,我们将尽快安排~ 参考文献1.Dias MP, Moser SC, Ganesan S, Jonkers J. Understanding and overcoming resistance to PARP inhibitors in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(12): 773-791. doi:10.1038/s41571-021-00532-x 2.Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;S1470-2045 (21) 00716-6. doi:10.1016/S1470-2045(21) 00716-6 3. Davids MS, Rogers KA, Tyekucheva S, et al. Venetoclax plus dose-adjusted R-EPOCH for Richter syndrome. Blood. 2022;139(5):686-689. doi:10.1182/blood.2021011386 4. Lv K, Ren JG, Han X, Gui J, Gong C, Tong W. Depalmitoylation rewires FLT3-ITD signaling and exacerbates leukemia progression. Blood. 2021;138(22):2244-2255. doi:10.1182/blood.2021011582 责任编辑:肿瘤资讯-Shire 排版编辑:肿瘤资讯-Shire 版权声明 版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享,其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容,须获得授权,且在醒目位置处注明“转自:亚西亚健康-肿瘤医生APP”。 |
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