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2月10日早间资讯 | 克服PARP抑制剂耐药;PERMEATE研究:吡咯替尼联合卡培他滨有效治疗HER2阳性乳腺癌脑转 0594

楼主:阿里2022-02-10 06:08:27 只看楼主
编译:肿瘤资讯来源:肿瘤资讯今日要点
1.【综合】Nat Rev Clin Oncol:克服PARP抑制剂耐药
2. 【乳腺癌】Lancet Oncol:PERMEATE研究:吡咯替尼联合卡培他滨有效治疗HER2阳性乳腺癌脑转移
3.【白血病】Blood:Venetoclax联合剂量调整R-EPOCH治疗Richter综合征
4. 【白血病】Blood:去棕榈酰化重新连接FLT3-ITD信号并加剧白血病进展
1.克服PARP抑制剂耐药

虽然PARP抑制剂是极有效也极具广泛应用前景的肿瘤治疗策略,但出现耐药却不可避免,明确PARP抑制剂的作用机制和耐药机制,并有针对性的克服耐药是人们一直关注的重点。这篇综述总结了PARP抑制剂耐药的多种机制,并讨论了可用于克服或延迟耐药的方法如与化疗联合治疗、靶向与PARP抑制剂耐药相关的获得性脆弱性或抑制基因组不稳定性
本文重点:
  • BRCA1/2缺陷细胞极易受到PARP抑制;这一发现使PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变癌症患者的临床开发获得成功。
  • PARP抑制剂的使用目前正在扩展至卵巢癌和乳腺癌患者以及其他组织学类型(如前列腺癌胰腺癌)的同源重组缺陷肿瘤患者。
  • PARP抑制剂的耐药主要通过以下3种机制发生:药物靶标相关耐药、同源重组恢复和复制叉稳定性恢复。
  • 目前克服耐药性的方法集中在将PARP抑制与dna损伤反应的其他抑制剂、免疫检查点抑制靶向治疗相结合。
  • 靶向PARP抑制剂耐药肿瘤的获得性脆弱性可能选择性杀死无反应的癌细胞。
  • 通过抑制易错聚合酶POLθ的活性来阻止DNA修复缺陷癌症基因组不稳定性的发展可能是一个有希望的策略来靶向这些肿瘤的已知易损性
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    2.PERMEATE研究:吡咯替尼联合卡培他滨有效治疗HER2阳性乳腺癌脑转移

    HER2阳性转移性乳腺癌患者发生脑转移的风险较高。有效的治疗选择很少。本文研究了pyrotinib联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌和脑转移患者的活性和安全性PERMEATE是一项多中心、单臂、,在中国8家三级医院进行的Ⅱ期研究。
    2019年1月29日至2020年7月10日期间,研究共入纳入78例女性[存在HER2阳性脑转移但未接受放疗(队列A)或放疗后疾病进展(队列B)]。中位随访时间为15.7个月(IQR 9.7–19.0)。队列A的颅内客观缓解率为74.6%(95%CI 61.6–85.0;59例患者中的44例),队列B为42.1%(95%CI 20.3–66.5;19例患者中的8例)。最常见的≥3级治疗中出现的不良事件为腹泻。队列A中2例(3%)患者和队列B中3例(16%)患者发生治疗相关严重不良事件。未发生给药相关死亡。
    该研究为首次显示pyrotinib加卡培他滨在HER2阳性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的前瞻性研究,尤其是在放疗初治人群中。该联合治疗值得在随机对照试验中进一步验证
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    3.Venetoclax联合剂量调整R-EPOCH治疗Richter综合征

    慢性淋巴细胞白血病(CLL)的Richter综合征(RS)具有典型的化疗耐药性,预后较差。这是一项单组、研究者申办的、venetoclax加剂量调整的利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星(VR-EPOCH)的Ⅱ期试验,以确定完全缓解(CR)率。
    患者接受R-EPOCH 1个周期,然后在计数恢复后,加速每日venetoclax增加至400 mg,然后VR-EPOCH再进行5个21天周期。应答者在研究之外接受venetoclax维持或细胞治疗。26例患者接受治疗,26例中13例(50%)获得CR,11例获得CLL检测不到的骨髓微小残留病。另外3例患者达到部分缓解(总缓解率为62%)。中位无进展生存期为10.1个月,中位总生存期为19.6个月。血液学毒性包括≥3级中性粒细胞减少症(65%)和血小板减少症(50%),其中发热性中性粒细胞减少症占38%。没有患者发生肿瘤溶解综合征。
    VR-EPOCH在RS中有效,与历史方案相比,缓解更深、更持久。观察到强化化学免疫治疗和venetoclax的毒性。
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    4.去棕榈酰化重新连接FLT3-ITD信号并加剧白血病进展

    FLT3内部串联重复(FLT3-ITD)是急性髓系白血病(AML)中最常见的突变之一,与不良预后相关。而FLT3受体酪氨酸激酶在质膜上被激活以转导PI3K/AKT和RAS/MAPK信号转导,FLT3-ITD驻留在内质网中并触发组成性STAT5磷酸化。这种异常FLT3-ITD亚细胞定位的潜在机制或其对白血病发生的影响仍不明确。本研究发现FLT3-ITD被棕榈酰酰酰酰基转移酶ZDHHC6 S-棕榈酰化。棕榈酰化的破坏使FLT3-ITD重定向到质膜,并通过激活AKT和细胞外信号调节激酶通路(STAT5除外)重新连接其下游信号。因此,在异种移植受体小鼠模型中,棕榈酰化的消除增加了FLT3-ITD介导的白血病进展。研究进一步证明FLT3蛋白在原代人AML细胞中发生棕榈酰化。ZDHHC6介导的棕榈酰化抑制了原发性FLT3-ITD + AML的FLT3-ITD表面表达、信号传导和定植生长。更重要的是,FLT3-ITD去棕榈酰化的药理学抑制与美国食品药品监督管理局批准的FLT3激酶抑制剂吉列替尼协同抑制原代FLT3-ITD + AML细胞生长。这些发现为AML中FLT3-ITD信号的脂质依赖性区隔化提供了新的见解,并表明靶向去棕榈酰化作为治疗FLT3-ITD + 白血病的一种新的治疗策略。
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    参考文献1.Dias MP, Moser SC, Ganesan S, Jonkers J. Understanding and overcoming resistance to PARP inhibitors in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(12): 773-791. doi:10.1038/s41571-021-00532-x
    2.Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;S1470-2045 (21) 00716-6. doi:10.1016/S1470-2045(21) 00716-6
    3. Davids MS, Rogers KA, Tyekucheva S, et al. Venetoclax plus dose-adjusted R-EPOCH for Richter syndrome. Blood. 2022;139(5):686-689. doi:10.1182/blood.2021011386
    4. Lv K, Ren JG, Han X, Gui J, Gong C, Tong W. Depalmitoylation rewires FLT3-ITD signaling and exacerbates leukemia progression. Blood. 2021;138(22):2244-2255. doi:10.1182/blood.2021011582


    责任编辑:肿瘤资讯-Shire
    排版编辑:肿瘤资讯-Shire

                              
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