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艾伯维“明抢” 赛诺菲“潜藏”……600亿双抗市场谁先吃肉? 0362

楼主:阿里2022-02-25 12:08:32 只看楼主
双特异性抗体即将迎来大爆发!基于大量数据研究,得出这个结论。6月第2周,双抗交易进入高光时刻:3天3起交易,且金额都不低,最高39亿美元,涉罗氏、赛诺菲、艾伯维多家知名MNC,及信达、康宁杰瑞等本土新锐药企。

火爆交易背后,是研发进展的支撑。国内方面,康宁杰瑞在ASCO2020公布首个PD-L1/CTLA-双抗KN046的最新进展,信达生物也在该年会上以壁报形式公布了首个PD-1/PD-L1双抗在临床Ia期临床研究的初步结果,康方生物则在AACR2020公布首个PD-1/CTLA-4双抗AK104联合化疗的最新进展。国际方面,强生旗下杨森公司在EHA2020年会公布了BCMA/CD3双抗在临床I期治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的疗效。总体来说,上述临床进展偏好。此外,安进靶向MUC17/CD3的双抗AMG199也在上周被FDA发了孤儿药资格。

39亿美金艾伯维拿到“通行证” 赛诺菲潜藏争夺

6月11日,艾伯维和Genmab公司联合宣布,双方达成广泛研发合作,将共同开发Genmab公司的3款下一代双特异性抗体产品,包括其主打候选双抗疗法epcoritamab。同时,两家公司还将合作发现和开发其它差异化抗体类抗癌疗法。艾伯维将支付给Genmab 7.5亿美元前期付款,潜在里程碑付款可高达31.5亿美元。据悉,epcoritamab是一款靶向CD3/CD20的双抗,在最新的治疗滤泡性淋巴瘤患者的临床试验中,达到了86%的客观缓解率(ORR),在治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者中也达到了50%的ORR,其中包括3名接受CAR-T疗法失败的患者。

39亿美元,艾伯维在双抗开发的道路上再下一城,并挤进国际双抗开发前10榜单。在拿到Genmab的3个双抗的共同开发权不久前,即2019年2月,AbbVie与Teneobio及其子公司TeneoOne达成的一项关于BCMA/CD3双抗的全球开发合作,彼时第一阶段资金达到9000万美元。Teneobio虽然赶不上Genmab在双抗的开发实力,但实力也不容小觑。今年4月,吉利德旗下Kite与Teneobio达成一项许可和合作协议,协议约定Kite被授权利用Teneobio专有的人源重链抗体平台开发新一代具有双重靶向的CAR-T疗法,治疗多发性骨髓瘤患者。

而当今与艾伯维合作的Genmab实力更强,是当前国际双抗研发项目榜单中,仅次于安进和罗氏之外的第3家公司,拥有10项进入临床阶段的双抗产品,主要覆盖血癌和非小细胞肺癌

与艾伯维合作之前,该公司曾授权吉利德利用其DuoBody技术平台开发治疗HIV的双抗药物。该公司与杨森的合作更早,杨森开发的多款双抗皆来于此平台。最典型的是用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的BCMA/CD3双抗teclistamab,目前正处于临床I期,来自2020年欧洲血液学年会(EHA)数据显示,该药物在最高治疗剂量下,78%的患者可获得缓解。

除这项接近40亿美金的双抗交易外,6月8日发生了两笔关于双特异性抗体的研发合作交易。一笔来自信达生物和罗氏,20亿美元的研发协议,共同开发多项双特异性抗体和细胞疗法,罗氏是双抗研发中仅次于安进的药企,而信达将借助该合作在国内双抗布局中争夺前三。

另一笔来自康宁杰瑞和赛诺菲,双方共同推进KN026与多西他赛注射液联合用药的临床试验,KN026是抗HER2双特异性抗体,根据协议,在达到特定临床里程碑后,赛诺菲将有权在独占期内协商获得KN026的独家许可引进权。这一举动,也体现出赛诺菲在双特异性抗体上的争夺,根据赛诺菲最新财报,旗下肿瘤板块仅有CD3/CD123、BCMA/CD3,以及MUC16/CD3三个双抗。


首款双抗重启在国内获批临床

巨头争夺之外,首个双抗药物的重启、研发项目的增长也给了一些信号。

目前,仅有3款上市的双抗药物,其中一款因为商业等多重因素被下架,另两款分别为2014年上市的Blincyto(来自安进,用于治疗急性B淋巴细胞白血病)和2017年上市的Hemlibra(来自罗氏,用于治疗血友病)。

值得一提的是,全球首款上市但中途被下架的Catumaxomab(靶向CD3/EpCAM,用于治疗癌性腹水)已经于2018年重新启动欧洲GMP生产,该药物的发明人Horst Lindhofer博士认为,除已获批适应证外,Catumaxomab在晚期胃癌肠癌同样有优异表现,并决定与中国合作。

2017年,凌腾医药落户杭州,创始人正是Horst Lindhofer博士与沈潇博士。在该公司的官网上,Catumaxomab双抗目前在欧洲处于上市许可阶段,CDE最新数据显示,Catumaxomab已经获批临床,适应症为“不适合接受全身治疗的、伴腹膜转移的晚期胃癌治疗”。该公司计划2021年中国申请上市,2022年额外适应症申请。

此外,NextPharma数据显示,截至2020年4月底,全球(除中国内地)处于临床前阶段的抗体药物中有大约20%属于双抗,超过ADC试验的占比,中国内地该比例为22%;国际处于1期临床的抗体药物中双抗比例亦接近20%,中国内地占比约12%。到临床2期,国内比例更高一些,不过国内双抗项目主要集中在II期以前阶段,尚未有双抗药物获批。

截至2020年2月底,全球(除中国内地)进入临床的在研双抗项目是109项,中国内地为36项。去年4月,Nature公布的数字是96项。据弗若斯特沙利文预测,到2025年,双抗研发管线的增长速度可以达到常规单抗药物的三倍,且随着全新双抗进入市场,同时已上市双抗获批更多适应症,市场规模将达到80亿美元(约合人民币560亿元)。

值得注意的是,国内这些在研项目中100%是肿瘤,其中PD-1、HER2靶点平分秋色,两者合计占比超过36%,国际该比例为23%。PD-L1、CD19紧追其后。

谁将瓜分80亿美金的市场?

根据机构预测的80亿美元市场,除已经上市的2款产品,目前最有可能入围的是临床3期产品,其次是临床2期产品。那么这些选手都有谁?他们都是通过什么方式来参与?

NextPharma数据显示,目前处于III期的双抗项目只有两个:一个是罗氏的faricimab,进度最快,据MedSci报道,2019年3月11日罗氏和基因泰克启动了Faricimab的3期临床。该产品靶向Ang2/VEGF-A,可同时结合并灭活血管生成素-2(Ang-2)和血管内皮生长因子A(VEGF-A),用于治疗糖尿病黄斑水肿和湿性年龄相关黄斑变性。国内尚无企业布局。

另一个是韩国ABL Bio公司的DLL4-VEGF项目ABL001,拟开发用于慢性粒细胞白血病,国内亦尚无布局。值得关注的是,据美通社报道,ABL Bio公司2018年7月与天境生物达成一个授权合作,即ABL Bio将获得天境一个双特异性抗体(BsAb)项目除大中华地区以外的开发和商业化权益,并为此支付高达大约1亿美元的总授权金额。合作还涉及共同推进另外三个双特异性抗体项目。4个月后,ABL Bio又与药明生物达成了针对多达8个抗体新药的独家研发与临床生产合作,主要是双特异性抗体。

而处于II临床期的项目达到19个,代表性的有Zymeworks公司研发的靶向HER2的ZW25,用于治疗癌症以及自身免疫和炎症疾病的蛋白质疗法,2018年11月,百济神州宣布获得 ZW25在亚洲(日本除外)、澳大利亚和新西兰的独家开发和商业化权益,还包括其他多项双特异性抗体的合作。这是百济神州唯一一款处于临床2期的双抗,不过百济神州还有超过10款的双抗处于临床1期甚至更早。

以及再生元研发的靶向CD3/CD20的REGN1979,用于治疗滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤,目前亦处于临床2期。今年4月8日,再鼎医药宣布获得再生元REGN1979在中国内地、香港、台湾和澳门地区的开发和商业化权利。根据协议,再鼎医药需向再生元支付最高1.9亿美元的款项。

总体来看,国际的第一梯队还是安进(16个)、罗氏(13个)、Genmab(10个),第二梯队是MacroGenics(8个)、Xencor(8个)、J&J(7个)、AZ(5个)、再生元(5个)等等。





视野拉回国内,以百济神州和再鼎医药等为代表的引进派,在国内双抗开发占领了部分席位,但也有自主研发派跑在了前面。譬如刚在港股上市的康方生物,以及去年港股上市的康宁杰瑞,都是国内双抗开发的潜力选手,其研发进度绝对是排在第一梯队,并且在相应的靶点上在全球进度靠前。

康宁杰瑞有两款处于临床2期的双抗,分别是KN046和KN026,KN046靶向PD-L1/CTLA-4,目前正在中国和美国开展II期临床试验。康宁杰瑞在ASCO2020大会公布了KN046在先前免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期实体肿瘤患者中的临床数据,在符合评估条件的25例患者中,ORR为12.0%,疾病控制率52.0%,中位PFS为2.69个月,中位OS数据尚未达到。3个月和6个月的PFS率为41.0%和21.9%,6和9个月的OS率分别为88%和58.7%。

另一款靶向HER2的双抗目前已在中美开展临床I期剂量递增及扩展研究,并在中国同步开展多项临床II期试验。I期临床试验结果表明,KN026具有良好的耐受性和安全性。

康方生物目前仅有1款双抗进入临床2期,AK104靶向PD-1/CTLA-4,康方生物将在今年美国癌症研究协会年会(AACR2020)上公布AK104联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的Ib/II期研究初步结果。截止到2020年4月2日,共有19例可进行疗效评估的受试者,客观缓解率达到57.9%,疾病控制率达到94.7%;部分病人最长用药时间已超过42周,13例病人仍然在持续治疗。在21例受试者中,与免疫相关的3级不良事件仅有2例(9.5%),1例受试者出现因药物相关的不良事件导致停药。

总体来看,国内开发进度上的第一梯队是康宁杰瑞、百济神州、康方生物;数量上的第一梯队是百济神州、康宁杰瑞、信达生物、友芝友、健能隆。





原标题:双抗大爆发!艾伯维“明抢”,赛诺菲“潜藏”,百济神州喜“剁手”……600亿市场谁先吃肉?
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作者:游客
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