来源：AACR 以下内容发表在AACR官方博客“癌症研究催化剂”上。中文内容仅供参考。请点击文末“阅读原文”阅读原文内容。 本月的重点包括分析使用新冠肺炎疫苗的癌症患者，识别免疫治疗反应性胰腺癌亚组，以及评估转化生长因子β受体新抑制剂的I期临床试验结果。下面推荐的一些文章可以在有限的时间内免费在线阅读。 杂志:癌症流行病学，生物标志物和预防 循环免疫细胞是胰腺癌风险的决定因素吗？表观遗传细胞计数测量的前瞻性研究 先前的研究表明，循环免疫细胞的相对比例与胰腺癌预后相关——即低水平的CD8+ T细胞和高水平的调节性T细胞与不良预后相关。这项研究的作者想确定来自健康个体的血液中的免疫细胞比例是否能够可靠地预测胰腺癌的风险。他们使用了一种基于脱氧核糖核酸甲基化的方法来确定530名最终发展为胰腺癌的患者和533名欧洲癌症和营养前瞻性研究队列对照的白细胞裂解物中CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、调节性T细胞和中性粒细胞的相对计数。他们没有发现胰腺癌风险和检测的任何免疫细胞计数之间的显著相关性。然而，当分析仅限于在提供血样后五年内患胰腺癌的患者时，FOXP3+调节性T细胞水平较高或CD8+ T细胞水平较低的个体患胰腺癌的风险增加。研究人员提出，由于这些相关性随着诊断时间的增加而消失，它们可能代表了对正在发展的肿瘤的免疫反应的变化，而不是风险因素。这项研究在12月份的期刊上发表得很精彩。 杂志:分子癌症疗法 新型抗肿瘤小分子抑制剂JNJ-64619178的发现及其药理特性 蛋白质精氨酸甲基转移酶5 (PRMT5)利用甲基化来调节参与各种细胞过程的蛋白质，包括剪接、信号传导、基因表达和细胞增殖。PRMT5的失调导致与癌症相关的临床特征。这项研究的作者试图了解PRMT5抑制将如何影响PRMT5突变癌症的生长。他们开发了小分子JNJ-64619178，发现它是代表肺、乳腺、胰腺和血液恶性肿瘤的癌细胞系中PRMT5活性的有效、选择性和持久的抑制剂。此外，JNJ-64619178导致异种移植小鼠模型中的肿瘤生长抑制和消退。作者得出结论，JNJ-64619178是一种有效的选择性PRMT5抑制剂，具有潜在的临床相关性。JNJ-64619178目前正在由异常PRMT5活性驱动的肿瘤患者中进行评估。这篇文章在12月号的封面上显得格外醒目。 杂志:癌症研究(12月15日) 纵向新型冠状病毒基因疫苗诱导的癌症患者体液免疫应答 癌症患者易受新型冠状病毒感染和随后的并发症的影响。最近的研究表明，血液恶性肿瘤患者和接受某些癌症治疗的患者在接种BNT16b2(由辉瑞生物技术开发)或mRNA-1273(由Moderna和美国国立卫生研究院开发)mRNA疫苗后，抗体反应可能有限。虽然健康个体在疫苗接种后6个月内仍能保持强大的疫苗诱导抗体反应，并且严重突破性感染的风险较低，但在接受癌症治疗的患者中，抗体反应的持久性和突破性感染的发生率仍不清楚。在这里，作者报告了对366名癌症患者的前瞻性研究结果，其中291人接种了新型冠状病毒疫苗。他们发现，与BNT16b2相比，接受mRNA-1273疫苗的患者在反应高峰和4至6个月后的抗体反应明显更高。与血液系统恶性肿瘤患者相比，实体瘤患者接种疫苗后的抗体水平更高、更持久。与接种疫苗后接受这些治疗的患者相比，之前接受过B细胞靶向d治疗或免疫检查点抑制剂治疗的患者的抗体水平更低且持续时间更短。两名接种疫苗的患者和一名未接种疫苗的患者经历了严重的新冠肺炎病。作者得出结论，癌症患者表现出不同的全身反应和寿命，这可能取决于他们癌症治疗的类型和时间。 杂志:临床癌症研究(12月15日) 晚期癌症患者下一代口服转化生长因子β受体1抑制剂LY3200882的首次人体ⅰ期研究 转化生长因子β(TGFβ)参与多种细胞过程，如细胞生长、分化和迁移。在癌症晚期，转化生长因子β通过抑制抗肿瘤免疫反应和增强上皮-间质转化、血管生成、侵袭和转移来促进肿瘤进展。临床前研究表明，抑制转化生长因子β受体，单独或与其他癌症疗法结合，可能对癌症有效。在这里，作者报告了一项临床试验的结果，该试验评估了转化生长因子β受体抑制剂LY3200882在晚期实体癌患者中的安全性和有效性。患者接受单独使用LY3200882或与免疫检查点抑制、化疗和/或放射治疗联合使用的治疗。在接受治疗的139名患者中，93.5%经历了至少一次治疗紧急不良事件(TEAE)。仅在接受联合治疗的患者中观察到归因于LY3200882的3级TEAEs。在40名4级胶质瘤患者中，3名接受LY3200882单药治疗的患者和1名接受LY3200882加免疫检查点抑制的患者观察到部分反应。在12名治疗幼稚的胰腺癌患者中，6名患者对LY3200882和化疗药物吉西他滨和紫杉醇联合治疗有部分反应，3名患者病情稳定。作者得出结论，LY3200882作为单一疗法或联合疗法耐受性良好，并且在胰腺癌患者中具有初步的临床活性。这篇文章在12月15日的报纸上引起了很大的反响。 杂志:癌症研究(12月1日) 消除脑肿瘤微环境中辐射诱导的衰老减轻胶质母细胞瘤复发 胶质母细胞瘤的治疗标准是手术切除，然后放射治疗。然而，在最初的反应后，这种疾病往往会复发，侵袭性更强。由于放射治疗诱导肿瘤微环境中的细胞衰老，在这项研究中，作者剖析了衰老在小鼠模型中GBM复发中的作用。他们观察到颅骨照射诱导星形胶质细胞(大脑中最丰富的细胞类型之一)的广泛衰老，并且衰老的星形胶质细胞具有衰老标记物p21和衰老相关分泌现象类型(SASP)的多个基因的增加的表达，这又促进了肿瘤细胞的迁移和生长。此外，植入预照射小鼠大脑的肿瘤细胞具有增强的生长和侵袭性，这种效应在缺乏p21基因的小鼠中不存在。辐射后的星形胶质细胞产生的HGF因子之一促进了体外GBM细胞的迁移，这种迁移可能被HGF中和抗体或HGF受体Met抑制剂瑞替尼治疗所阻断。Navitoclax，一种非特异性杀死衰老细胞并穿过血脑屏障的药物，选择性杀死衰老细胞并减缓植入预照射大脑的肿瘤细胞的生长。这项研究强调了酒精疗法在预防放射治疗后复发中的潜力。这篇文章刊登在12月1日的封面上。  这张图片显示了一个小鼠大脑，其中细胞核被染成蓝色，星形胶质细胞被染成绿色，与衰老相关的层粘连蛋白B1标记物被染成红色。 杂志:血癌发现 克服对BTK抑制剂的获得性表观遗传抗性 弥漫性大B细胞淋巴瘤的活化B细胞亚型的生长是由长期活跃的B细胞受体信号驱动的，这导致布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的激活和生存素κB通路的上调。包括ibrutinib (Imbruvica)在内的三种BTK抑制剂被批准用于治疗某些白血病和淋巴瘤，但在ABC DLBCL的临床试验中，许多患者迅速产生了耐药性。虽然BTK及其下游效应子的突变已被确定为一种抗性机制，但在这项研究中，研究人员确定了一种由转录因子TCF4活性增加驱动的突变无关的表观遗传抗性机制。在抗ibrutinib的ABC DLBCL细胞中TCF4差异调节的基因中，耐药细胞尤其依赖RAC2，研究人员发现RAC2可以绕过BTK激活κBpathway。高通量药物筛选显示，与亲代细胞相比，几种药物在ibrutinib耐药细胞中的疗效有所提高，包括RAC1/RAC2抑制剂。研究人员表明，一种类似的抑制剂EHT1864可以减少培养物中抗ibrutinib细胞的生长，就像在小鼠异种移植模型中一样。研究人员提出，RAC2因此可能是对BTK抑制剂具有耐药性的ABC-dll-bcl患者的一个有希望的药物靶点。关于这项研究的评论可以在这里找到。 杂志:癌症免疫学研究 帕金森病-1/帕金森病-L1-关联免疫组织化学模式将胰腺癌患者分为预后/预测亚组 胰腺癌患者通常对免疫疗法没有反应，例如针对免疫检查点蛋白sPD-1和PD-L1的抗体，这就需要新的生物标志物来识别最有可能有反应的患者。本研究的作者试图根据肿瘤细胞和周围免疫细胞的PD-L1表达水平将胰腺癌分为不同的亚组，并确定是否与预后相关。他们使用免疫荧光对118个微卫星稳定的和5个微卫星不稳定的胰腺癌样本进行PD-l1a和免疫细胞标记染色，并使用免疫组化验证他们在226个样本的独立队列中的发现。在表达PD-L1的样本中(研究队列中38个，验证队列中67个，均为微卫星稳定)，研究人员描绘了四种模式:PD-L1在免疫细胞中表达而在肿瘤细胞中不表达(adaptive-1亚类pe)或在肿瘤细胞中低表达(adaptive-2亚型)的两个适应性亚组；具有PD-L1的组成型亚组在肿瘤细胞中高表达，但在免疫细胞中不表达；和免疫细胞中PD-L1高表达的联合亚型。他们发现，组成型亚型以低免疫细胞浸润和poo r结果为特征，而适应性-1亚型具有高细胞毒性T细胞浸润和最佳结果。作者认为，识别胰腺癌肿瘤的免疫治疗反应亚群可能有助于提高这种疾病的精确治疗。这项研究刊登在12月刊的封面上。  这张图片展示了胰腺癌肿瘤及其微环境的艺术再着色，用几种免疫功能标记物的荧光标签进行染色。 杂志:癌症发现 p53的药理学激活触发病毒拟态反应，从而消除肿瘤免疫逃避并促进抗肿瘤免疫 肿瘤抑制基因p53是人类癌症中最频繁突变的基因，并且在多种肿瘤类型中经常被沉默。靶向p53负调节因子的药物，如MDM2，目前正在临床开发中，试图激活肿瘤抑制因子。最近的研究表明，p53也在抑制内源性逆转录病毒元件(ERVs)中发挥作用，这是人类进化史上病毒感染的重复序列。已证明表达ERVs可促进炎症和免疫激活，减少肿瘤介导的免疫抑制。因此，本研究的作者试图确定p53再激活是否会影响ER V的表达和抗肿瘤免疫反应。与他们的假设相反，研究人员发现，使用MDM2抑制剂的药理学p53再激活刺激了多种癌细胞系中RVsin的表达。研究人员进一步表明，这种现象是通过p53介导的ERVrepressorsLSD1和DNMT1的失活发生的。重新激活的p53也减少了d dsRNA的降解，刺激了免疫系统对dsDNA的感知，并在癌细胞中触发了干扰素介导的病毒拟态反应，这在小鼠模型中使免疫原性肿瘤对免疫疗法重新敏感。作者进一步表明，黑色素瘤患者在接受nMDM2抑制剂治疗后，会触发自然拟态反应和肿瘤炎症基因表达信号。因此，他们认为药理学p 53激活可能通过降低ERVs的表达来增加肿瘤免疫原性。这项研究刊登在12月刊的封面上。 杂志:临床癌症研究(12月1日) PARP抑制剂ABT-888 (Veliparib)联合改良FOLFIRI与FOLFIRI二线治疗转移性胰腺癌的随机ⅱ期研究:SWOG S1513 本研究报告了一项随机ⅱ期临床试验的结果，该试验评估了在转移性胰腺癌患者的二线化疗中加入PARP抑制剂veliparib的安全性和有效性。目前一线治疗进展后的胰腺导管腺癌二线治疗包括联合氟尿嘧啶和伊立替康治疗。研究人员将FOLFIRI与veliparib加排除氟尿嘧啶的改良FOLFIRI方案(mFOLFIRI)进行了比较，以提高耐受性。在一项中期分析表明veliparib/ mFOLFIRIcombination不太可能改善预后(veliparib和FOLFIRI的中位总生存期分别为5.4个月和6.5个月)但导致更多毒性后，研究停止。然而，通过检测患者是否存在导致DNA损伤修复缺陷的突变，这项研究表明FOLFIRI可能会提高缺陷同源重组repair患者的无进展生存期和总生存期。根据作者的说法，进一步的研究将有助于确定这一亚组患者是否会从FOLFIRI治疗中受益。这篇文章刊登在12月1日的报纸上。 杂志:分子癌症研究 Sox2是小细胞肺癌的致癌驱动因子，并促进经典的神经内分泌亚型 小细胞肺癌(SCLC)是一种神经内分泌来源的侵袭性肺癌类型，约占所有肺癌的15%，其特征是生存率低、转移早、对治疗耐药。不幸的是，这种疾病的治疗进展甚微。TP53和RB1肿瘤抑制因子的失活突变是小细胞肺癌的常见驱动因素，但基于某些关键遗传调节因子的表达存在不同的分子亚型。由于RB1丢失与SOX2表达增加有关，Sox2是神经和神经内分泌细胞类型的主要调节因子，本研究的作者使用工程小鼠模型来研究SOx2丢失对SCLC形成的影响。他们观察到，SOX2是小细胞肺癌肿瘤发生的关键，并调节关键的小细胞肺癌遗传途径，包括那些促进从ASCL1亚型向更具侵袭性的NEUROD1亚型进展的途径。根据作者的说法，理解这种基因转换对于阐明小细胞肺癌进展、异质性和治疗耐药性的分子机制至关重要。这篇文章刊登在12月1日的杂志上。 杂志:癌症预防研究 阿司匹林对患者来源的正常结肠器官样细胞的转录组范围的体外影响 研究表明阿司匹林对肿瘤或直肠癌有化学预防作用，但这些作用的机制尚不清楚。根据这项研究的作者，人类结肠器官提供了一个比其他临床前模型更具代表性的模型来研究正常结肠上皮并概括其细胞异质性。他们利用从正常粘膜活检中建立的结肠器官样物质的大型储存库来研究阿司匹林治疗对基因转录的影响。核糖核酸测序显示，与对照治疗相比，治疗剂量的三天阿司匹林治疗导致基因表达的广泛变化。对差异表达基因的分析表明，阿司匹林降低了信号传导，减少了肠干细胞增殖后产生的转运扩增细胞群，并抑制了促肿瘤前列腺素的合成。该研究还发现了与结肠肿瘤发生相关的阿司匹林新靶基因。 更多信息，请点击“阅读原文” 排版:肿瘤信息-回声 |
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