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Genmab终止Axl受体ADC 0 535

楼主：阿里2022-02-25 11:46:44 只看楼主

新闻事件

昨天丹麦生物技术公司宣布将终止其靶向Axl受体激酶ADC药物enapotamab vedotin的临床开发。虽然这个药物在一期临床显示一定疗效，但毒性也不小。而且疗效与剂量和生物标记关系不够清楚，因此没有达到继续开发的概念验证标准。Genmab虽然有很多产品与大公司合作开发但这个产品是Genmab独家拥有的，虽然其链接技术授权是从Seagen 收购的。

药源解析

Axl是个受体激酶，以前功能不清楚、曾一度被命名为UFO，但最近发现这个受体与肿瘤的很多性质有关、如血管生成和耐药。但这个家族激酶更引人注目的是其天然免疫检查点功能，类似激酶Tyro3和MERTK也是免疫疗法的热门靶点。Axl表达很广泛，虽然这令抗癌谱较大但毒性也是一个伴随难题。在肺癌Axl主要在Kras变异亚型过度表达，但EGFR变异患者耐药后也过度表达Axl。所以据估计多数肺癌患者可能受益，当然受益的前提是有足够治疗窗口。去年公布的一期临床虽然应答率有19%，但严重副反应率为42%、其中15%患者因毒性死亡。

当然ADC失败不等于这个靶点失败了，相对温和的抗体可能有足够窗口因为ADC与抗体的工作机制有较大区别，现在Aravive也有一个融合蛋白药物在临床中。另外这类受体激酶胞外、胞内调控效果可能完全不同，如EGFR抗体和EGFR抑制剂的适应症并无太多交叉。如果从免疫激活角度看小分子Axl抑制剂可能不需与肿瘤有直接接触，所以小分子Axl抑制剂的临床表现可能与这个ADC风马牛不相及。现在最领先的小分子Axl抑制剂是Bergenbio的Bemcentinib，也号称选择性最高。激酶抑制剂的选择性一直是个比活性还重要的优化指标，而对于免疫疗法选择性尤其重要。激酶抑制剂多数直接干扰细胞增长和分裂，现在的已知分子骨架多来自这些传统的靶向药物。所以任何脱靶活性都很可能抑制细胞增长、但免疫疗法通常最后要依靠杀伤性T细胞的扩增。可想而知如果选择性不好的后果，极端情况就是与化疗类似的免疫抑制。

Enapotamab vedotin (曾用名HuMax-AXL-ADC 、AXL-107-MMAE) 抗体部分是人源AXL特异IgG1 、细胞毒为MMAE、链接是可被蛋白酶水解的多肽。除了这个靶向Axl的ADC药物还有Bioatla的BA3011 和ADC的 ADCT-601，目前开发也都似乎遇到一些问题、都比较低调。这些ADC产品虽然靶点一样但细胞毒、链接部分各不相同，所以傍观者杀伤可能不同、疗效个安全性也可能不同。Axl作为表达相对广泛的靶点上来就用ADC有点冒进，因为ADC的毒性很大、工作机理简单粗暴，只有靶向高度肿瘤特异受体才有优势。今年虽然ADC领域频传捷报，但这个技术还是要求比较高的。连罗氏都说他们没有掌握这个复杂技术。虽然ADC技术不一定适用多数受体，但如果抗原表达高度特异、ADC药物如Enhertu则如同球场上的马拉多纳，可以是最犀利的肿瘤杀伤武器、当之无愧的10号选手。

激酶

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