亚西亚健康网 >论坛 > › 肿瘤类别 › 脑瘤 > 爱肠快递:2021年5月文献综述 [我要发帖]

爱肠快递:2021年5月文献综述 0 244

楼主：阿里2022-01-13 06:01:14 只看楼主

作者：小媛子来源：肿瘤资讯本文选取2021年5月发表的4篇结直肠癌领域的文献。
不良反应管理章节
用BRAF抑制剂进行局部治疗可降低与EGFR抑制剂相关的皮肤毒性[1]
EGFR抑制剂在肿瘤治疗中抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，可能导致皮肤毒性，临床应用受到一定限制。BRAF抑制剂已被证明异常激活EGFR下游MAPK通路，这在体外人皮肤角质形成细胞实验中再次得到证实。与韦莫福尼相比，LUT014诱导的pERK异常升高更高(图1)。

图1。用蛋白质印迹法分析了LUT014在原代人表皮角质形成细胞MAPK信号通路中的作用。
HKGS:人体角质细胞生长补充剂
然后进行一期临床试验，以验证BRAF抑制剂LUT014局部治疗是否能改善EGFR抑制剂引起的皮肤毒性。将在西妥昔单抗或潘尼珠单抗治疗期间出现痤疮样皮疹的10例转移性结直肠癌患者分为三组，增加LUT014的剂量。结果表明，LUT014耐受性良好，无剂量限制毒性。在低剂量组和中剂量组(队列1和2)，6名2级皮疹患者的痤疮样皮疹得到改善(图2)。

图2。队列1 (104001)中的患者在基线和局部使用LUT014一周后的疗效
因此，局部应用LUT014治疗EGFR抑制剂相关皮疹是安全有效的，符合诱导MAPK通路异常激活的机制。
边肖说:75%~90%接受EGFR抑制剂治疗的患者存在皮肤不良反应，可能导致治疗剂量减少、治疗中断甚至永久停药，这在一定程度上限制了EGFR抑制剂的临床应用。在EGFR抑制剂联合BRAF抑制剂治疗的BRAF V600E突变结直肠癌患者中，EGFR抑制剂诱导的痤疮样皮疹明显减少甚至没有发生[2]。LUT014作为一种强效、高特异性的BRAF抑制剂，为对抗EGFR抑制剂治疗引起的皮肤毒性而产生。通过诱导皮肤细胞MAPK异常激活，逆转pERK的抑制，重新激活MAPK通路，避免系统治疗带来的抗癌治疗干扰及相关毒性。
免疫治疗的进展
西妥昔单抗和Avelumab联合治疗:科学理论和当前临床试验的总结[3]
随着免疫检查点抑制剂的出现，肿瘤治疗的结果得到了改善。然而，许多患者无法从单一疗法中获益。因此，更多的研究探索联合治疗以发挥药物协同作用，提高临床疗效。本文主要综述了西妥昔单抗联合Avelumab(一种抗PD-L1的IgG1单克隆抗体)的理论和证据，以及正在进行的研究。Avelumab作为单一药物被批准用于治疗默克尔细胞癌和尿路上皮癌，并与阿昔替尼联合用于治疗肾细胞癌。西妥昔单抗被批准用于头颈部鳞状细胞癌和RAS野生型转移性结直肠癌的联合化疗，以及头颈部鳞状细胞癌的联合放疗。Avelumab与肿瘤细胞和免疫调节细胞上表达的PD-L1结合，从而阻断其与PD-1的相互作用，避免T细胞抑制。西妥昔单抗抑制EGFR信号通路，抑制增殖并诱导凋亡。两种疗法机制互补，可能通过其Fc片段与NK细胞的结合激活免疫系统诱导先天免疫。此外，西妥昔单抗联合化疗已被证明可诱导免疫原性细胞死亡，增加CD8+T细胞和NK细胞浸润，这应与Avelumab的免疫刺激相协调。前瞻性研究将侧重于联合治疗，并为未来的治疗策略提供基础。
边肖说:西妥昔单抗联合免疫治疗的探索正在许多癌症类型中全面展开。结直肠癌包括AVETUXIRI(NCT03608046)研究、CAVE(EudraCT 2017-004392-32)研究、FIRE6(EudraCT 2018-002010-12)研究、AVETRIC (eudract 2019-004155在头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)中，对接受西妥昔单抗+Avelumab+放疗的LA SCCHN患者的REACH研究(NCT02999087)接受西妥昔单抗+Avelumab每项研究(NCT03494322)的R/M SCCHN患者观察到良好的耐受性和客观缓解率(ORR；50%)。西妥昔单抗+Avelumab+哌拉西林三联疗法(NCT03498378)在R/M患者中的研究也在进行中。西妥昔单抗+Avelumab+吉西他滨+顺铂联合治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和R/M鳞状NSCLC (NCT03717155)正在进行中。在皮肤鳞状细胞癌(cSCC)和肛门鳞状细胞癌(SCCAC)中，针对不可切除的III/IV期cSCC患者的ALiCE研究(EudraCT 2018-001708-12)和针对局部晚期或转移性SCCAC的二线和随访治疗的CARACAS研究(NCT03944252)都探讨了西妥昔单抗+Avelumab的协同作用。西妥昔单抗和Avelumab都可以诱导自然免疫反应，并可能产生累积效应，这也是西妥昔单抗作为IgG1的独特性质，使其区别于Panimab，后者不会导致PD-L1的上调[4]。当与化疗或放疗结合时，这种结合可能提供进一步的价值。目前研究的良好耐受性支持它是一种有前途的治疗组合。
低肿瘤突变负荷(TMB)和PTEN突变是MSI-H/dMMR胃肠肿瘤对PD-1抑制剂治疗无反应的预测因子[5]
在这项研究中，对MSI-H/dMMR胃肠肿瘤进行了广泛的分子分析，以阐明PD-1抑制剂反应的预测因素。采用PD-1抑制剂治疗45例MSI-H/dMMR患者，包括胃癌、结直肠癌、胆管癌、小肠癌、胰腺癌和十二指肠癌。全外显子测序(WES)或靶向第二代测序进行基因组分析，转录组学和多重荧光IHC分析肿瘤微环境。结果显示，与高TMB相比，低TMB患者的ORR较低(0%对48.8%)，PFS明显较短(2.3个月对15.6个月，HR 6.20，P=0.002)(图3)。

图3。不同TMB国家的全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸。低TMB和高TMB显示全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸显著降低。
在胃肠道肿瘤的常见遗传改变中，只有PTEN突变和低TMB是互斥的，与PTEN野生患者相比，ORR显著降低(21.4% vs 54.8%，比值比4.45，P=0.045)。与PTEN野生型患者相比，磷酸酶域PTEN突变患者的ORR (12.5% vs 54.8%，P=0.049)和PFS (2.6个月vs 15.6个月，HR 5.04，P

图4。不同PTEN突变状态下的全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸。与PTEN野生型相比，PTEN突变型在磷酸酶域表现出明显较低的全氟辛烷磺酸和OS。
因此，低TMB和PTEN突变，特别是与免疫抑制环境相关的磷酸酶结构域突变是互斥的，这可能是MSI-H/dMMR胃肠肿瘤中抗PD-1治疗效果的阴性预测因子。
边肖说:在这项研究中，发现在接受PD-1抑制剂治疗后6个月内疾病进展的20名患者中，4名患者的TMB低(20%)，8名患者的PTEN磷酸酶结构域突变(40%)。经过分析，认为低TMB和PTEN突变可能以互斥的方式成为抗PD-1治疗疗效的负预测因子，这需要在更大的队列中进一步证实。回到最近流行的KEYNOTE-177研究，对于MSI-H/dMMR结直肠癌患者，帕博利珠单抗一线应用的临床疗效已经得到证实。但是，我们可以看到，只有不到50%的患者有缓解，约30%的患者有早期疾病进展，在胃癌的探索性研究中也发现了类似的情况[6]。在EMA最近对KEYNOTE-177注册和批准的评估中，在肯定药品营销许可的科学性的同时，提到由于开放的标签设计和缺乏多重控制，不允许正式宣布优越性[7]。在精准治疗和免疫快速出现的时代，进一步提醒我们在抗PD-1治疗中识别阴性预测标志物的重要性。
PTCH1突变促进结直肠癌患者免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性和反应[8]
免疫治疗作为一种有效的治疗策略，已经应用于包括结直肠癌在内的多种癌症类型，但只有部分MSI-H患者能够获益。PTCH1是结直肠癌的一个频繁改变的基因，其突变导致不受调控的Hedgehog(Hh)信号转导。在这项研究中，通过单中心队列和多个肿瘤基因数据库评估了PTCH1突变和结直肠癌免疫之间的相关性。21名结直肠癌患者被纳入研究。WES分析显示，6例(28.6%)患者存在PTCH1突变。与野生亚组相比，PTCH1突变亚组显示出更高和持久的临床获益率(100% vs 40%，P=0.017)。此外，PTCH1突变患者的PFS(P=0.037，HR 0.208)和OS(P=0.045，HR 0.185)更长。MSKCC中的验证队列也证实了PTCH1突变与更好的预后相关(P=0.022，HR 0.290)。机械方面，与PTCH1野生型相比，不同的抗肿瘤免疫标志物在PTCH1突变肿瘤中更为丰富。此外，PTCH1突变肿瘤中CD8+T细胞、活化NK细胞和M1巨噬细胞的浸润比例较高，肿瘤免疫周期中的许多基因标志物也增加。值得注意的是，PTCH1突变与TMB、杂合性分数缺失和拷贝数变异负荷有关。结果表明，PTCH1突变是结直肠癌患者免疫治疗反应的潜在预测因子。

本期主要信息摘要:用BRAF抑制剂局部治疗可以减少与EGFR抑制剂相关的皮肤毒性
西妥昔单抗与Avelumab联合应用具有协同互补机制，多项联合治疗各种肿瘤的研究正在进行中。
免疫人群的筛查需要更加精准:低肿瘤突变负荷和PTEN突变是MSI-H/dMMR胃肠道肿瘤对PD-1抑制剂治疗无反应的预测因子，PTCH1突变可提高结直肠癌患者的抗肿瘤活性和免疫检查点抑制剂的应答。

参考文献[1]拉古图·梅，温伯格·扎，帕特尔·阿博，等.用局部BRAF抑制剂疗法降低EGFR抑制剂的皮肤毒性。癌症Discov，2021；candisc.1847.2020。
[2]雅格，瑟切克，奥格；赖利，等。BRAF突变转移性结直肠癌患者BRAF和EGFR联合抑制试验。《临床癌症研究》，2015年；21(6):1313-20.
[3] Jean Bourhis等. Avelumab和西妥昔单抗作为治疗组合:癌症的科学原理和当前临床试验概述。癌症治疗Rev，2021；97:102172.
[4]garcía-fonchillas J，Sunakawa Y，Aderka D，等.西妥昔单抗和Panitumumab在结直肠癌和其他实体瘤中的区别特征。前线肿瘤，2019年9月20日；9:849.
[5] Chida K，Kawazoe A，卡瓦兹M，等.低肿瘤突变负荷和PTEN突变是MSI-H/dMMR胃肠肿瘤对PD-1阻断阴性反应的预测因子。临床癌症研究，2021年4月29日。
[6] Shitara K，ZGürolu M，Bang YJ，等. Pembrolizumab与紫杉醇治疗既往治疗的晚期胃或胃食管结合部癌(KEYNOTE-061):一项随机、开放、对照的3期试验。柳叶刀，2018年；392:123-133.
[7]A . Trullas等. pembrolizumab作为成人转移性微卫星不稳定-hi gh或错配修复缺陷型结直肠癌患者一线治疗单药的EMA评估。2021年ESMO公开赛；6(3):100145.
[8]王等. PTCH1突变促进结直肠癌患者抗肿瘤免疫和对免疫检查点抑制剂的反应。癌症免疫疗法。2021年5月24日. doi:10.1007/s00262-021-02966-9。

责任编辑：Linda
排版编辑：Hannah

版权声明
版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：亚西亚健康-肿瘤医生APP”。

抑制剂

上一主题下一主题

声明：亚西亚健康网登载此文出于传递更多信息，并不代表本站观点。文章内容仅供参考，具体治疗及选购请咨询医生或者相关专业人士