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AACR四月刊选登 0 255

楼主：阿里2022-01-12 12:03:59 只看楼主

来源：癌症研究全球资讯4月份，我们迎来了AACR在线年会，第一天就吸引了6.1万多人参加。围绕这次激动人心的会议，我们还发布了最新版的编辑精选:由AACR期刊编辑手工精选的10篇“必读”文章集。本月，我们重点关注CAR T细胞疗法的耐药性是如何形成的。一项案例研究强调了免疫检查点抑制剂在癌症预防中的潜力，以及胃肠癌研究和治疗的临床试验结果。与往常一样，选定的文章将在有限的时间内免费提供。

原文发表于2020年4月30日AACR官方博客《癌症研究催化剂》网站。请点击文末阅读原文，提供免费阅读精选文章的链接。
杂志:临床癌症研究(4月1日发行)
三氟尿苷/替吡拉西加伊立替康和贝伐单抗治疗晚期胃肠道肿瘤的ⅰ期研究
胸腺嘧啶核苷类似物三氟尿苷(FTD)和胸腺嘧啶核苷磷酸化酶抑制剂(TPI)协同工作，减少快速分裂细胞中的DNA损伤。虽然在晚期结直肠癌患者中，当与化疗药物伊立替卡宁联合使用时，eFTD/ TPIhas显示出增强的抗肿瘤活性，但是观察到了高比率的血液毒性。启动了一项临床试验，以确定晚期胃肠道肿瘤患者FTD/TPI联合伊立替康的最大耐受剂量(MTD)；该试验的扩展阶段评估了FTD/ TPI联合伊立替康和血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗。50名患者被纳入试验，其中26名处于升级阶段，24名处于扩展阶段。MTD确定为25毫克/平方米FTD/TPI，每天两次，在14天周期的第一天增加180毫克/平方米。在扩张阶段，FTD/TPI和伊立替康的MTD在第一天与5毫克/千克贝伐单抗一起给药。在这种方案下，83%的患者经历了3级或更高的不良事件，但没有发生与治疗相关的死亡。此外，12%的患者有部分反应，67%的患者病情稳定，持续时间超过4个月；中位无进展生存期为7.9个月。作者得出结论，这种治疗组合值得对转移性结直肠癌患者进行进一步研究。这篇文章在4月1日的一期上得到了高度评价。
杂志:癌症研究(4月15日)
在KRAS驱动的胰腺癌中，当NRF2促进化疗耐药时，化疗药物不足

大约95%的胰腺导管腺癌(PDAC)含有突变激活的KRAS，这驱动了不受控制的细胞增殖和存活。致癌的KRAS通过转录因子NRF2的激活赋予血液治疗抗性，NRF 2响应癌细胞合成代谢需求的增加而改变葡萄糖和谷氨酰胺的代谢。然而，nrf2对KRAS驱动的产品数据交换系统的影响没有得到很好的描述。在这项研究中，作者分析了胰腺组织和细胞系，发现NRF2的表达变化很大。此外，研究人员发现，高er rf2表达与更高级别的胰腺癌和耐药相关。P-DAC细胞的代谢谱分析揭示了NRF2激活后谷氨酰胺代谢相关途径的失活。为了观察这些代谢变化是否可以被利用，研究人员破坏了谷氨酰胺赖氨酸盐，并发现谷氨酰胺酶抑制剂可以克服胰腺癌细胞的化疗耐药性。作者认为，阻断谷氨酰胺代谢可以为耐药胰腺癌患者提供一种可能的治疗干预。这篇艺术论文刊登在4月15日那期的封面上。
杂志:癌症免疫学研究
癌相关成纤维细胞通过诱导肺鳞癌中产生ROS的单核细胞MDSCs促进免疫抑制
癌症相关的成纤维细胞(CAFs)已被证明能促进肿瘤生长并影响肿瘤微环境(TME)，但它们在TME肺鳞癌中对免疫抑制的作用尚不清楚。在这项研究中，作者检查了癌症基因组图谱数据库，发现在CAFs的存在和单核细胞髓鞘细胞的丰度之间存在正相关。这种相关性通过对10例原发性肺鳞癌的独立队列进行的成像质谱分析得到了验证，该分析还揭示了TME地区CAFs和单核细胞性髓样细胞的空间相互作用。进一步的实验表明，CAFs通过细胞因子促进CCR 2+单核细胞的募集；这种募集是通过抑制CCR2来阻止的，CCR 2是CCL2的主要受体。此外，发现CAFs促进单核细胞极化为髓源性抑制细胞，其特征是抑制CD8+T细胞增殖和fnγ产生。NADPH氧化酶NOX2和NOX4的抑制恢复了CD8+T细胞的增殖。这些结果表明，CAFs通过调节单核细胞募集和向免疫抑制细胞的分化来促进免疫抑制。作者认为CCR2、NOX2和NOX4是恢复TME免疫活性的潜在治疗靶点。这篇文章刊登在这本书的封面上。
杂志:癌症发现
白血病中受损的死亡受体信号通过诱导CAR T细胞功能障碍引起抗原非依赖性抵抗

大约10%到20%的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者对CAR T细胞疗法有耐药性，但原发性耐药的机制仍不清楚。在这项研究中，作者在ALL细胞系中进行了全基因组功能缺失筛查，以鉴定导致耐药性的基因。他们发现参与死亡受体信号传导的基因缺失导致抗原持续存在、T细胞损伤和对CAR T细胞疗法的抵抗。基因表达分析表明，在暴露于敲除ALL细胞的CAR T细胞中，T细胞功能障碍基因的表达增加，免疫刺激基因的表达减少。此外，作者发现这些CAR T细胞中免疫激活基因的染色质可及性增加。研究发现，对CAR T细胞生产因子无反应的ALL患儿的死亡受体信号基因表达低于完全反应的患儿。死亡受体信号基因的低表达也与较差的总生存率相关。总之，这些结果表明死亡受体信号的失调会促进T细胞功能障碍，从而导致对CAR T细胞治疗的原发性抵抗。本文是这一问题的综述，在此可以找到相关的评论。
杂志:癌症预防研究
癌症免疫预防:一种提高“免疫拦截”可能性的方法
免疫检查点抑制剂已经有效地用于治疗各种癌症。特别是，错配修复(MMR)基因缺乏的癌症往往对这些抑制剂反应良好。然而，免疫检查点抑制剂用于癌症预防的效用尚未得到充分探索。林奇综合征是一种遗传性疾病，其特征是缺乏MMR和多种癌症风险增加。该病例研究描述了一名64岁男性患者，他患有一种被称为缪尔-托雷综合征的林奇综合征变体。在19年的时间里，患者被诊断出136种癌前病变或癌症，每年平均7.5次。2017年，他被诊断患有膀胱癌，并接受了免疫检查点抑制剂pembrolizumabas的部分治疗。经过治疗，患者在22个月的随访期内没有出现任何新的癌前病变或癌症。作者提出，应进一步探索培布罗珠单抗的预防潜力，特别是在DNA修复缺陷的患者中。这篇文章刊登在这本书的封面上。
杂志:癌症研究(4月1日)
走向多药适应性治疗
癌症是由基因突变驱动的，基因突变会导致多个癌症亚克隆的产生，从而争夺资源。达尔文选择倾向于高增殖亚克隆，抑制低增殖亚克隆。此外，癌症亚克隆可能对癌症药物有不同程度的易感性。癌症治疗可以通过杀死更具攻击性、对药物敏感的癌细胞而导致耐药性，这减少了竞争并导致耐药癌细胞的增殖。适应性治疗旨在通过维持一定数量的药物敏感癌细胞来保持tum或治疗的易感性。然而，适应性疗法的设计仍然具有挑战性。在这里，作者使用回顾性患者数据来模拟肿瘤进化的三个新概念，这可能有助于多药适应性治疗的设计。作者假设(1)将肿瘤引入进化周期可以将肿瘤成分捕获在重复且可控的循环中，从而恢复对治疗的敏感性，(2)不同的治疗可以对肿瘤的进化动力学产生不同的影响，以及(3)药物递送的理想时机取决于进化的速率。这篇文章刊登在4月1日的杂志封面上。
杂志:临床癌症研究(4月15日)
术前β-受体阻滞剂治疗乳腺癌:一项二期随机试验
在小鼠模型中，β-受体阻滞剂(如普萘洛尔)的治疗已被证明可以预防乳腺癌的侵袭和转移；这个策略是否能翻译人类患者仍在研究中。本文报道了一项安慰剂对照的ⅱ期临床试验的结果，该试验评估了术前使用普萘洛尔治疗对接受手术的患者原发性肿瘤内的抗氧化和促炎基因表达的影响。在纳入的60名患者中，一半患者被随机分配在术前7天接受一次口服普萘洛尔的扩大剂量；其余30名患者接受安慰剂。普萘洛尔治疗导致原发性肿瘤内间充质基因的下调，以及涉及侵袭或炎症的转录因子如甲状旁腺/蛞蝓、NF-κB/Rel和AP-1的下调。此外，在有药物反应临床证据的患者中，如心率和血压下降所示，观察到肿瘤免疫细胞浸润增加。作者得出结论，更大规模的三期研究评估β-阻滞剂对临床结果的影响是有必要的。这篇文章反响强烈，刊登在4月15日的杂志封面上。本期发表的相关评论见此处。
杂志:分子癌症研究
多组分析将MGA确定为肺腺癌MYCPathway的一个负调节者
转录因子MYC是一种特征明确的癌蛋白，经常在癌细胞中过度表达。MYC依赖于与r相关蛋白MAX的相互作用来调节靶基因的转录。MAX的另一个结合配偶体是转录因子MGA，它在肺腺癌中显著突变或缺失。在这项研究中，作者使用了多种生化分析来表征MGA在肺腺癌中的分子和细胞作用。他们报告说，MGA r抑郁MYC靶基因，表明这两个转录因子之间的拮抗关系。此外，MGA的过度表达降低了癌细胞的增殖，而MYC是已知的癌细胞增殖的阳性调节剂。作者得出结论，这些结果支持MGA作为肿瘤抑制因子的作用，并提出了一种新的MYC/MAX/MGA通路，这可能是一个潜在的治疗靶点。这篇文章对这个问题有很大帮助。
杂志:癌症流行病学，生物标志物和。预防
循环多不饱和脂肪酸的孟德尔随机化与结直肠癌风险
先前研究多不饱和脂肪酸(PUFAs)对肿瘤或直肠癌风险的影响并不一致。在这里，作者使用了来自大肠癌基因和流行病学联盟和结肠癌家族登记数据库的基因数据，这些数据包含了来自14个不同的大肠癌研究的数据。分析中包括的所有患者都是欧洲血统。循环多不饱和脂肪酸的发展推断出单核苷酸多型性，这种多型性以前被证明与特定的多不饱和脂肪酸有关。作者发现，短链脂肪酸和α-亚油酸水平的增加与结直肠癌风险的适度降低有关，而长链脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸水平的增加与结直肠癌风险的适度增加有关。由于阿司匹林和其他非甾体抗炎药(NSAID)利用与多不饱和脂肪酸相同的代谢途径，作者研究了这些药物如何影响循环多不饱和脂肪酸和结肠癌风险之间的联系。他们发现，在spirin/NSAID使用者中，观察到的关联更强，这表明与多不饱和脂肪酸有共同的炎症途径影响癌症的发生。作者得出结论，短链多不饱和脂肪酸降低结直肠癌风险，长链多不饱和脂肪酸增加风险。这篇文章对这个问题有很大帮助。
杂志:分子癌症疗法
HER2选择性酪氨酸激酶的临床前活性在实体肿瘤模型中抑制单剂或联合曲妥珠单抗或多西他赛的ucatinibas
尽管在治疗由受体酪氨酸激酶HER2驱动的癌症方面取得了显著进展，但高达25%接受辅助抗HER2治疗的患者经历了癌症复发。一类抗her 2抗体是小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括拉帕替尼和奈替尼。这些TKIs还抑制结构相似的激酶EGFR，潜在地导致高频率的不良事件，需要进行治疗修改。在这篇首次公开的文章中，作者描述了试验性HER2小分子抑制剂乌卡替尼的临床前特性，这是该杂志的一种新文章类型，旨在强调肿瘤药物结构及其临床前特征的首次公开。通过生化和细胞信号实验，研究人员证明了tucatinibin抑制HER2的能力是EGFR的1000倍以上，并且tucatinibin有效地抑制HER2下游的信号通路，如HER2驱动的乳腺癌细胞中的APK和PI3K/AKT。此外，tucatinibexhibitedantitumor在多个HER2阳性肿瘤模型中具有抗肿瘤活性，无论是作为单一药物还是与曲妥珠单抗或多西他赛联合使用。作者建议，这项临床前研究，结合几项评估乌卡替尼的ⅰ期临床试验结果，支持在HER2驱动的其他癌症中对这种选择性抑制剂的额外评估。这篇文章是这一期的重点。
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排版:PD

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