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来源：药明康德近日，KRAS标的再次引起了业界的关注。经过40多年的研究，随着首个针对krasG12C基因突变的抗癌疗法Lumakras获得美国FDA批准，KRAS癌基因的不可专利性正式结束。 与此同时，全球还有不少靶向KRAS的在研疗法已进入临床开发阶段，例如Mirati Therapeutics的同靶点抑制剂adagrasib有望下半年向FDA递交新药申请；勃林格殷格翰的首款泛KRAS抑制剂BI-1701963也在开展临床研究。在中国，包括加科思药业在内的几家公司的在研KRAS抑制剂陆续进入临床开发；就在首款KRAS抑制剂获批次日，再鼎医药也宣布引进Mirati公司的adagrasib在大中华区的权益。 那么，首款KRAS靶向疗法的诞生有怎样的意义？目前KRAS肿瘤通路新药开发还面临哪些机遇和挑战？未来这一领域的药物开发将走向何方？近期药明康德内容团队专访加科思药业首席执行官（CEO）王印祥博士。加科思药业是中国一家生物医药创新公司，致力于攻克“不可成药”靶点，围绕RAS肿瘤信号通路已有6个在研项目。  药明康德内容团队：近期全球首款KRAS G12C抑制剂获批，您认为对于KRAS靶点药物研发领域有怎样的意义？ 王印祥博士：KRAS是科学界定义的第一个人类致癌基因（oncogene），它在肿瘤中的发生率非常广泛，且KRAS不同的突变在不同癌症中的发生率不同。KRAS是最受药物研发人员关注的靶点之一，但是因为技术性问题，过去将近40年针对KRAS靶点一直未能成药。直到2013年，加州大学Kevan M. Shokat教授团队在国际期刊《自然》杂志发表研究，随之KRAS G12C突变体蛋白上可与小分子药物结合的“口袋”被发现，为靶向疗法开发打开了一个突破口。经过将近半个世纪的努力，首款KRAS G12C抑制剂的获批，不仅有重要的学术意义，也有着很大的临床意义。 药明康德内容团队：目前针对KRAS的靶向疗法研发还面临哪些挑战？目前科学界主要集中攻克哪些方面？ 王印祥博士：针对KRAS G12C抑制剂，第一个挑战就是如何克服耐药问题。耐药问题也是靶向药的共有挑战，学术界和业界一直在寻找各种各样的方法解决耐药问题，其中包括通过寻找不同的联合用药方案。目前学术界较公认的解决KRAS G12C抑制剂耐药的方案是与SHP2抑制剂的联合用药。这也是SHP2近年来越来越受关注的重要原因。SHP2位于RAS通路上游，它是一个关键的信号节点和调节因子，通过RAS通路促进癌细胞存活和生长，在癌细胞对靶向治疗产生耐药性的方式中发挥关键作用。 但不同于KRAS，SHP2被定义为肿瘤致病基因的历史尚短，积累的研究有限。而且SHP2的作用机制更为复杂，既在淋巴细胞发挥免疫作用，又在肿瘤细胞KRAS通路的上游，寻找生物标记物会更加复杂。因此，预期针对SHP2靶点的药物开发还需要一段相对复杂的探索过程。 第二大难点，是开发KRAS G12C突变体之外其他KRAS突变体的靶向疗法。除了G12C，还有一些如G12D、G12V、G13、G61等突变体，这些不同种类的KRAS突变加起来，占到了所有肿瘤的20%~30%。但全球尚无针对其它KRAS突变体的靶向疗法进入临床。 目前，针对G12D突变体的KRAS靶向药物研发将是新的关注点，但其开发难度要远高于KRAS G12C。因为KRAS G12C突变体上面有一个半胱氨酸（Cys），借助这一结构，可实现突变体与小分子紧密的共价结合。但KRAS G12D上面没有半胱氨酸，就没办法与小分子药物形成共价结合。所以到现在为止，全球还没有一款针对G12D突变体的小分子抑制剂进入临床阶段。  无锡药明康德含量团队:近日，全球首个KRAS G12C抑制剂获批。你认为对KRAS靶向药物的研发有什么意义？ 王博士:是科学界定义的第一个人癌基因。它在肿瘤中的发病率非常广泛，在KRAS不同的癌症中不同突变的发病率是不同的。KRAS是药物研究人员最关注的目标之一。然而，由于技术问题，KRAS靶近40年来一直没有获得专利。直到2013年，美国加州大学凯旺·m·肖卡特教授的团队在国际期刊《自然》上发表了一项研究，随后发现了KRAS G12C突变蛋白中可以与小分子药物结合的“口袋”，为靶向治疗的发展打开了突破口。经过近半个世纪的努力，首个KRAS G12C抑制剂的获批具有重大的学术和临床意义。 无锡药明康德内容团队:KRAS靶向治疗研发面临哪些挑战？目前科学界关注的主要领域有哪些？ 王博士:对于G12C抑制剂来说，首先面临的挑战是如何克服耐药性问题。耐药性也是靶向药物面临的共同挑战。学术界和工业界一直在寻找各种方法来解决耐药性问题，包括寻找不同的联合用药方案。目前，学术界普遍认为，解决KRAS G12C抑制剂耐药性的办法是与SHP2抑制剂联用。这也是近年来SHP2越来越受到关注的重要原因。SHP2位于RAS通路的上游，是一个关键的信号节点和调节因子，通过RAS通路促进癌细胞的存活和生长，在癌细胞对靶向治疗产生耐药性的途径中起着关键作用。 但与KRAS不同，SHP2被定义为致瘤基因的时间较短，积累的研究有限。而且SHP2的机制更复杂，不仅在淋巴细胞中发挥免疫作用，而且在肿瘤细胞的KRAS通路上游，因此寻找生物标志物更为复杂。因此，预计SHP2靶点的药物开发仍需要一个相对复杂的探索过程。 第二个难点是针对KRAS G12C突变体以外的KRAS突变体开发靶向治疗。除了G12C，还有一些突变体如G12D、G12V、G13、G61等。这些KRAS突变占所有肿瘤的20%~30%。然而，世界上没有针对其他KRAS突变体的靶向治疗。 目前，针对G12D突变株的KRAS靶向药物研发将是新的重点，但其开发难度远高于KRAS G12C。因为KRAS G12C突变体上面有一个半胱氨酸(Cys)，有了这个结构，突变体就可以和小分子共价结合。但是KRAS G12D上没有半胱氨酸，就没有办法与小分子药物形成共价键。所以到目前为止，国际上还没有针对G12D突变体的小分子抑制剂进入临床阶段。 图片来源：123RF 药明康德内容团队：您预期，未来KRAS靶向药物研发会有怎样的发展趋势？ 王印祥博士：我认为，主要有四个方面的趋势：首先在KRAS G12C抑制剂单药方面，克服现有疗法的局限性，通过提高疗效和安全性，开发“best-in-class”疗法，会是接下来的方向之一。 第二，通过联合治疗等举措，解决KRAS G12C抑制剂治疗的耐药问题。研究者正在寻找包括联合用药在内的不同举措来解决耐药问题。例如，目前安进（Amgen）、诺华（Novartis）、罗氏（Roche）以及加科思药业等均在探索SHP2抑制剂联合KRAS G12C抑制剂的治疗效果。 实际上，联合用药不仅是解决耐药的重要手段，在一些肿瘤类型的初始用药方面也有望发挥潜力。以结直肠癌（CRC）的治疗为例，CRC发病机制相比肺癌更为复杂，这类肿瘤中有一个名为APC的肿瘤抑制基因，它在结直肠癌中的突变发生率很高。因此，单独使用KRAS抑制剂治疗结直肠癌，可能效果有限，或者一开始就要探索联合用药。 其三，在肿瘤中找到更多与KRAS突变体共突变（co-mutation）的生物标志物，会有更多新发现。这一点在Lumakras的临床数据中已经有所证实。根据安进在ASCO年会上公布的临床结果，Lumakras在治疗经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者中达到37.1%的客观缓解率（ORR）。但研究者发现，同时携带STK11基因突变和KEAP1野生型基因的肺癌患者对药物的应答更为出色，ORR达到了50%。 癌症的发生，尤其在不同患者身上的情况是非常复杂的。除了STK11，KRAS下游信号通路有RAF、MEK、ERK等，如果能够找到与KRAS突变体并行突变的生物标记物，有望进一步提高疗效。相信未来研究者在这一块还会有更多新发现。 其四，继KRAS G12C之后，针对其它不同种类的KRAS突变体如G12D、G12V、G13D等，未来有望诞生数个不同类型的KRAS抑制剂。以KRAS G12D为例，它主要发生在胰腺癌和结直肠癌，尤其在胰腺癌中的突变发生率超70%。目前胰腺癌基本靠化疗治疗，很多年都没有新疗法，业界也在关注能否针对KRAS G12D突变体开发抑制剂。 尽管为其他KRAS突变体研发靶向药物非常困难，但并非不可克服。40年来，KRAS G12C的科研积累了很多，给我们带来了很大的启发。以前，药物发现是基于静态蛋白质构象。事实上，蛋白质构象可以通过药物诱导和调节。例如，替尼激酶抑制剂药物大多不是共价结合的，但也可以用作药物。相信基于我们对KRAS突变体结构分析的新认识，也有望在未来通过非共价结合来制备该药物。 药明康德内容团队：加科思药业围绕RAS肿瘤信号通路也有布局，能否与我们分享一下？ 王印祥博士：针对RAS通路上游调节因子SHP2，加科思药业拥有两款在研靶向抑制剂，包括JAB-3068和JAB-3312两个分子，SHP2抑制剂同时具有肿瘤免疫和靶向治疗机制，并在临床前研究中显示出显著的抗肿瘤作用，且有望与抗PD-1/PD-L1抗体及其它药物联用。其中，我们的JAB-3068在全球SHP2抑制剂管线中是进展较快的项目之一。 另一款SHP2抑制剂JAB-3312，拟开发用于治疗KRAS G12突变、BRAF Class3、NF1LoF及RTK突变、扩增或重排的实体瘤患者。JAB-3312被我们视为第二代SHP2抑制剂，因为它的活性更强，临床用药剂量将降低20倍左右，这是一个很大的优势。  在单药治疗方面，我们认为SHP2抑制剂的机会在于，针对KRAS通路中无法使用KRAS抑制剂，只能通过上游SHP2来调节信号通路进行治疗的突变类型，如NF1功能缺失或BRAF class3突变等。针对那些KRAS靶向疗法无法杀伤的肿瘤，是SHP2单药的机会，但这个机会的关键在于SHP2抑制剂的活性要足够强。目前全球进展较快的在研产品包括诺华的SHP2抑制剂TNO155、Revolution Medicine和赛诺菲合作研发的RMC4630，以及加科思药业的JAB-3068，均处于2期临床研究阶段。 与此同时，我们的KRAS G12C抑制剂JAB-21822在2021年分别在美国和中国获批临床研究，正在通过优化来提高药效，降低副作用，来改善患者用药依从性和生活质量。此外，我们也正在开发KRAS G12D和KRAS G12V的抑制剂，希望能早日推向临床。 “SHP2抑制剂已经被证明有望成为KRAS抑制剂的最佳组合搭档，我们同时拥有SHP2抑制剂和KRAS抑制剂，这样的布局为联合用药的临床试验带来了便捷性与灵活性。在SHP2靶点研发方面，无论单药还是联合用药，未来一段时间我们会迎来非常重要的临床结果。” 王印祥博士说。 药明康德内容团队：感谢您的分享，您在最后还有没有什么话想和我们的读者分享？ 王印祥博士：在中国，这几年生物科技公司发展迅速，取得了令人振奋的发展成果。但大家在选择方向和立项的过程中，也需更多的理性。回想PD-1靶点被学术界和产业界被认可后，一度产生了“拥挤”的状态。我们希望KRAS靶点的药物研发不要再重复这样的故事。无论是单药候选药物，还是联合治疗方案的设计，如果临床前动物实验数据不支持“best-in-class”潜力，或没有展现出比现有疗法更加优秀的特点，长远来说，研究者应该将资源合理投入到更加前沿、更有机会的领域。总之，我们期望KRAS通路在抗癌战斗中继续发挥潜力，也期待这一靶点能够为更多癌症患者带来新的希望。注:本文旨在介绍医学健康研究进展，不推荐治疗方案。如需治疗方案指导，请到正规医院就诊。 版权所有:本文来自无锡药明康德内容团队。欢迎个人转发至朋友圈，未经授权，媒体或组织不得以任何形式转载至其他平台。如需授权，请在“医药观澜”微信微信官方账号留言联系我们。 排版:肿瘤信息-延安 |
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