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当真菌突破了“预防”线，应该如何全力去追求？ 0 565

楼主：阿里2022-01-11 18:02:10 只看楼主

专家介绍

侵袭性真菌病在恶性血液病化疗患者、移植受者中具有较高的发病率和病死率[1]；由于目前尚缺乏快速、特异的诊断手段，因此，合理的抗真菌预防在上述患者中极为重要[2-5]。抗真菌预防在一定程度降低了高危群体侵袭性真菌病（IFD）的发生及死亡风险，但同时也带来了突破性真菌感染的发生风险。有报道提示：急性髓系白血病成年患者中，诱导化疗期确诊或临床诊断为IFD的，其中47%为突破性真菌感染突破性真菌感染|如何综合评价？。针对近20年造血干细胞移植（HSCT）受者IFD流行病学的研究发现：接受抗真菌预防的移植受者中，突破性真菌感染的发生率约10%；此外，突破性真菌感染导致了HSCT受者IFD流行病学的改变——早期，白念珠菌是最常见致病真菌，随着抗真菌预防措施的普遍实施，曲霉、毛霉等霉菌检出率不断增加，已成为IFD及突破性真菌感染的主要致病真菌1.如何界定患者是否为突破性真菌感染？。侵袭性真菌病在血液系统恶性肿瘤的化疗患者和移植受者中具有高发病率和死亡率[1]。目前，由于缺乏快速、特异的诊断手段，合理的抗真菌预防对上述患者极为重要[2-5]。抗真菌预防在一定程度上降低了高危人群侵袭性真菌病(IFD)和死亡的风险，但也带来了突破性真菌感染的风险。据报道，在成人急性髓系白血病患者中，47%的患者在诱导化疗期间或临床上被诊断为IFD，并且他们是突破性真菌感染[6]。根据近20年IFD对造血干细胞移植受者(HSCT)的流行病学研究发现，接受抗真菌预防的移植受者中，突破性真菌感染的发生率约为10%；此外，突破性真菌感染导致了HSCT受者IFD流行病学的变化——早期，白色念珠菌是最常见的致病真菌，随着抗真菌预防措施的广泛实施，曲霉菌、毛霉等霉菌检出率不断提高，已成为IFD主要致病真菌和突破性真菌感染[7]。

突破性真菌感染不仅导致IFD流行病学的改变，也给临床管理带来诸多困惑和挑战:如何界定患者是否为突破性真菌感染？哪些患者可能有突破性真菌感染？如何及时诊断突破性真菌感染？如遇突破性真菌感染，如何选择合适的治疗药物？现有的抗真菌预防措施是否合适，如何避免突破性真菌感染？
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[6]
[7]
突破性真菌感染对接受全身抗真菌药物治疗的患者来说是一个重要的挑战，但对于这种疾病的定义仍有很多争议:什么是突破性真菌感染？过去存在的是一个微不足道的IFD吗？是不是因为药物剂量/疗程不足导致疗效不佳而导致IFD病持续存在？还是难治的IFD？……对其定义缺乏共识，不仅对突破性真菌感染的临床鉴定提出了挑战，也导致不同研究的相关结果存在较大差异，进一步阻碍了相关流行病学和管理措施的讨论[8]。

基于上述困惑，欧洲癌症/侵袭性真菌感染研究与治疗协会(EORTC/MSG)对突破性真菌感染进行了定义:突破性真菌感染是指在抗真菌药物暴露期间发生的任何侵袭性真菌感染，包括抗真菌谱未覆盖的真菌[8]。

表1。侵袭性真菌感染的分类和定义[8]

2.哪些患者可能有突破性真菌感染？
抗菌药物暴露导致耐药、未被发现的真菌、免疫抑制等因素，导致造血干细胞/实体器官移植受者、血液系统恶性肿瘤患者和ICU患者成为突破性真菌感染的高危人群[8-9]:

表2。突破性真菌感染的危险因素[8-9]

3.如何诊断突破性真菌感染？
突破性真菌感染与极高的死亡率相关，因此对疑似突破性真菌感染的患者应早期诊断[7]。显微镜检查和培养是诊断突破性真菌感染的常用方法，但对于接触抗真菌药物的患者，传统检测方法的诊断敏感性较低。1，3-β-D-葡聚糖(G试验)和半乳甘露聚糖(GM试验)是诊断突破性真菌感染的主要方法。但在既往接受过抗真菌药物治疗的患者中，G试验和GM试验的敏感性和特异性明显降低，阴性结果不能排除感染的可能。因此，结合传统常规培养、抗原检测(如G/GM试验)、PCR检测、新型诊断标志物等方法有助于突破性霉菌感染的诊断[10]。

突破性真菌感染的菌株鉴定和体外药敏试验除早期诊断外，同样重要，有助于后期抗真菌药物的合理选择[10]。

Q2
突破性真菌感染|如何单独应对？
由于缺乏突破性真菌感染的前瞻性研究数据，目前的治疗原则是在以往抗真菌治疗方案的基础上，根据预期的流行病学特征和临床医生治疗疑似患者的经验总结。针对突破性真菌感染，建议通过综合评估与突破性真菌感染相关的危险因素、患者持续抗真菌预防计划、当地IFD流行病学等因素，在早期选择广谱、强大的个体化抗真菌治疗方案[11]。其中，突破性感染患者的流行病学特征是决定后期药物选择的重要依据，这与以往的抗真菌预防方案密切相关:

01
泊沙康唑预防突破性真菌感染的流行病学特征:突破性真菌感染的发生率约为3%-11%；被感染的病原菌包括曲霉菌、稀有酵母、毛霉、青霉菌等菌株[7]。

02
伏立康唑预防突破性真菌感染的流行病学特征:突破性真菌感染的发生率约为3%-13%；被感染的病原菌包括曲霉、接合菌、近平滑假丝酵母、毕赤酵母等[7]。

03
其他抗真菌药物预防后突破性真菌感染的流行病学特征:曲霉菌和耐药念珠菌是氟康唑和棘白菌素类药物预防后的主要突破性真菌感染；爱康唑和两性霉素B预防后突破性真菌感染的数据不是很清楚[7]。

根据突破性真菌感染的治疗原则，并基于上述不同药物预防后的突破性真菌感染的流行病学特征，在临床治疗中，根据可能的感染性致病菌选择同类别的其他药物或其他类别的药物进行治疗[7，11-12]。

表3。突破性真菌感染的治疗建议[7，12]

预防是目前治理IFD的重要措施之一。近年来，随着唑类和棘白菌素类药物的广泛使用，选择性突变的频率有所增加，突破性真菌感染的挑战将日益严峻。因此，临床上需要更多的关注和讨论:

1)目前抗真菌预防策略的临床应用是否完全合理？如何通过抗真菌预防措施的管理，减少突破性真菌感染的发生？
2)早期诊断有助于降低突破性真菌感染的发病率和死亡率。有哪些新技术可以用于突破性真菌感染的早期诊断？
3)两性霉素B脂质体联合三唑类药物治疗与两性霉素B脂质体联合棘白菌素治疗有什么区别？
4)唑类和两性霉素B引起的突破性真菌感染患者为什么要加用棘白菌素？
5)增加三唑类或两性霉素B的剂量治疗突破性真菌感染是否可行？
6)辅助免疫治疗等其他方法在突破性真菌感染管理中有哪些作用？……

针对上述突破性真菌感染的困惑和挑战，我们期待在未来更深入的研究中制定战略管理策略。
文章结尾的研究:
以下关于突破性真菌感染的描述，你认为哪些是正确的？(选择题)
A.抗真菌药物暴露引起的耐药性、未被发现的真菌和免疫抑制使突破性真菌感染居高不下。
B.菌株鉴定和体外药敏试验有助于突破性真菌感染患者后期合理选择抗真菌药物。
C.突破性真菌感染发生在氟康唑预防后，三唑类药物可单独使用或与棘白菌素联合使用。
d、突破性真菌感染发生在泊沙康唑预防后，而L-AMB可单独使用或与棘白菌素类药物联合使用进行治疗。

核对答案。

正确答案:ABCD
解析:
1.突破性真菌感染的危险因素:谷物缺乏、皮质类固醇使用、免疫抑制治疗、入住ICU、使用≥2种抗菌药物超过14天、传染源控制不佳、耐药或耐受、真菌未被抗真菌活性谱覆盖、生物膜(通常包括细菌感染)、对不良微环境的适应性、抗真菌药物及其剂量不当、抗真菌药物浓度不足、给药途径不当等。
2.突破性真菌感染与极高的死亡率相关，因此对疑似突破性真菌感染的患者应早期诊断[7]。突破性真菌感染的菌株鉴定和体外药敏试验除早期诊断外，同样重要，有助于后期抗真菌药物的合理选择[10]。
3.氟康唑预防后的突破性真菌感染主要是曲霉菌和耐药念珠菌；随后，具有抗真菌活性的三唑类药物可以选择与或不与棘白菌素类药物一起治疗[7，12]。
4.泊沙康唑预防后突破性真菌感染的发生率约为3%-11%；被感染的病原菌包括曲霉菌、稀有酵母、毛霉、青霉菌等菌株[7]；随后，可选择两性霉素B脂质体联合/不联合棘白菌素类药物，或两性霉素B脂质体联合以扫康唑进行治疗[7，12]。

参考文献:

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