整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯激素受体阳性(HR+)乳腺癌患者占所有乳腺癌人群的65%~75%。根据国内外权威指南，内分泌治疗已成为HR+乳腺癌的首选。回顾内分泌治疗的发展历史，从单药到联合，从难治到治愈；基于现状，CDK4/6抑制剂的联合应用在内分泌治疗方面带来了更加辉煌的成就；展望未来，我们将部署部队解决后CDK4/6抑制剂时代的耐药问题。【癌症资讯】特邀江苏省肿瘤医院陈嘉教授、南京大学医学院附属鼓楼医院姚永忠教授、东南大学附属仲达医院张亚男教授、江苏省肿瘤医院钱志英教授，共同探讨晚期乳腺癌内分泌治疗的最新进展。 江苏省肿瘤医院肿瘤科主任医师陈嘉教授【/br/】江苏省抗癌协会理事【/br/】中国临床肿瘤学会(CSCO)理事【/br/】江苏省抗癌协会化疗委员会副主任委员【/br/】江苏省抗癌协会姑息治疗委员会副主任委员【/br】中国临床肿瘤学会(CSCO)委员【/br/】中国医学会神经内分泌专业委员会委员【/br/】中国肿瘤外科杂志编委 姚永忠教授，主任医师，博士，研究生导师 南京大学医学院附属鼓楼医院甲状腺乳腺外科主任【/br/】中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会常委【/br/】中国中医药研究促进会乳腺疾病专业委员会委员【/br/】江苏省医学会外科分会乳腺钼靶组委员【/br/】江苏省抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员【/br/】海峡两岸医疗卫生交流协会海西乳腺微创美容外科专家委员会委员  东南大学附属仲达医院乳腺疾病中心主任医师张亚男教授 江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 江苏省医学会外科学分会乳腺摄影组秘书 江苏省中西医结合学会乳腺疾病专业委员会副主任委员 保留皮肤的全乳切除术后一期乳房再造获江苏省卫生厅新医疗技术引进奖二等奖。  江苏省肿瘤医院主任医师钱志英教授 南京医科大学副教授、硕士生导师 国家自然科学基金评价专家库成员 江苏省抗癌协会专业委员会乳腺癌组成员 精通各种常见恶性肿瘤的内科治疗。 他对各种恶性肿瘤的常规诊治、生物治疗、靶向治疗、肿瘤急症及并发症的诊治有丰富的经验，尤其擅长乳腺癌、肝癌、食管癌的诊治。 主持研究省级课题3项，参编《乳腺癌综合治疗》等专著5部，多次承担抗癌新药临床研究工作，获江苏省科学技术进步奖一等奖、南京市科学技术进步奖、两项卫生部门引进奖、两项南京市科委科技成果、两项市级新技术引进奖。 从单药到联合用药，从难治到治愈。 钱志英教授:众所周知，转移性乳腺癌是一种很难治愈的疾病。目前主要的治疗目标是延长无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，控制患者症状，预防并发症，提高患者生活质量。从目前的治疗现状来看，国内外权威指南建议HR+乳腺癌首选内分泌治疗，除非有内分泌抵抗的担忧或内脏危象需要快速缓解。 回顾内分泌治疗的发展历史，我国内分泌治疗始于20世纪80年代，当时乳腺癌治疗采用的是单药内分泌治疗。内分泌单药治疗经历了从他莫昔芬到芳香化酶抑制剂(AI)和氟维司群的转变。80、90年代发现三苯氧胺的疗效与第一代AI醋酸甲地孕酮相似，从而确立了三苯氧胺的治疗地位。随访第三代AI包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和三苯氧胺的头对头比较发现，第三代AI与三苯氧胺相比，可延长PFS 3 ~ 4个月。尽管操作系统的好处尚未实现，但这些研究已经确立了人工智能在乳腺癌治疗中的地位。 激素受体抑制剂药物氟伐他汀的出现为HR+晚期乳腺癌的内分泌治疗提供了更好的选择。FIRST研究和FALCON研究均证实，与AI相比，在绝经后HR+晚期乳腺癌患者中一线应用氟维司群500mmg可显著延长疾病进展期和无进展生存期(TTP/PFS)。 近年来，转移性乳腺癌的治疗经历了从单一药物内分泌治疗向联合靶向治疗的转变。其中，2019年《NCCN指南》明确指出，HR+晚期乳腺癌患者内分泌治疗药物的选择包括内分泌单药治疗和内分泌联合靶向治疗，其中内分泌单药治疗包括他莫昔芬、非甾体或类固醇AI、氟维司群。内部联合靶向治疗包括氟维司群/AI+CDK4/6抑制剂、氟维司群/依西美坦/他莫昔芬+依维莫司。在今年的CSCO乳腺癌诊疗指南中，内分泌靶向联合治疗的地位得到提升，CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂联合AI或氟维司群被视为1A级证据，成为绝经后HR+晚期乳腺癌治疗的I级首选方案。 当然，对于绝经前的女性，在采取药物去势或手术去势等抑制卵巢功能的有效措施后，可以遵循指南中针对绝经后女性的内分泌治疗方案。 CDK4/6结合AI和fulvestrant，孰优孰劣？ 陈嘉教授:对于CDK4/6抑制剂联合哪些内分泌治疗药物，关键看患者过去使用过哪些药物。你用过AI吗？对内分泌治疗有抵抗力吗？就目前的研究数据来看，无论是联合AI药物还是氟维司群，PFS均可显著延长。一般来说，如果AI已经在一线使用，CDK4/6抑制剂联合氟维司群效果更好。如果AI还没有在一线使用，CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群也有类似的疗效。 在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，有一项PARSIFAL研究比较了哌拉西林联合氟维司群或来曲唑治疗ER+/HER2转移性乳腺癌的疗效。结果显示，虽然两组间PFS绝对值存在差异，但氟维司群联合组PFS为27.9个月，来曲唑联合组为32.8个月，但无统计学差异。就内脏受累而言，原发性转移患者和复发性转移患者之间没有差异。4年操作系统率分别为67.6%和67.5%。就不良事件发生率而言，两者基本相似。所以从经济学的角度来看，如果患者之前没有使用过AI，CDK4/6抑制剂联合AI会更好。 姚永忠教授:AI和氟维司群哪个更好，一直是临床上的热门话题，最近的一系列研究可以回答这个问题。PALOMA-2、monade-3和MONALEESA-2大规模临床研究结果一致显示，CDK4/6抑制剂联合AI可显著延长HR+/HER2-内分泌敏感患者的PFS，从而确立了CDK4/6抑制剂联合AI药物的一线治疗地位。在FALCON研究中，对随机接受氟维司群和AI治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经后患者进行比较，结果显示两组患者的PFS分别为16.6个月和13.8个月，氟维司群组优于阿那曲唑组。然而，尚不清楚哪种药物是CDK4/6抑制剂哌拉西林的最佳配伍。 PALOMA系列、MONALEESA系列和MONARCH系列表明，无论是与AI药物联合还是与氟维司群联合，PFS均可显著延长。在Monleesa-3研究的内分泌敏感性一线治疗亚组中，瑞昔布联合氟维司群可使PFS时间从19.2个月增加到33.6个月(HR，0.546)，差异有统计学意义。因此，CDK4/6抑制剂联合氟维司群也是内分泌敏感ER+/HER2-晚期乳腺癌的可选策略。 化疗PK和内分泌结合哪个好？ 陈嘉教授:内分泌治疗长期以来被认为是某些乳腺癌患者群体的首选，如鲁米那型和HR+/HER2-。至于内脏转移，不是化疗的标准。如果患者有内脏危象和需要快速控制的症状，这类患者可能需要考虑化疗。此外，内分泌治疗可被视为优先事项。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能给患者带来比单纯化疗更长久的获益。例如，在Young PEARL研究中，CDK4/6抑制剂哌拉西林联合内分泌治疗的中位PFS为20.1个月，而对照组卡培他滨单独治疗的中位PFS仅为14.4个月。因此，在各种指南或共识中，内分泌联合治疗是首选。 张亚男教授:PALOMA-1和PALOMA-2研究表明，内脏转移患者可从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中显著获益。哌拉西林联合内分泌治疗的PFS已达到19.3个月，疾病进展风险可降低37%。然而，肝转移和肺转移患者可以从哌拉西林治疗中获得显著的PFS益处。绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者卵巢功能抑制后，CDK4/6抑制剂联合AI或三苯氧胺可取得较好疗效。对于鲁米那HR+乳腺癌患者，即使有内脏转移，也可以使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。 或者如何平衡内分泌治疗的简单组合？ 姚永忠教授:从CDK4/6抑制剂的研发来看，一线联合内分泌治疗针对的是对内分泌治疗敏感的患者，PFS可达24个月。二线患者一般为内分泌治疗后继发耐药的患者。此时CDK4/6抑制剂联合内分泌的疗效相对较差。从这个结果来看，很明显早期使用CDK4/6抑制剂联合方案会有更好的疗效。一般来说，对内分泌治疗敏感的人，如果选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，获益会更大。 安全，成为首选。 陈嘉教授:哌拉西林的整体安全性很好。在应用管理过程中，应注意患者的血液学毒性，包括中性粒细胞和血小板的减少。就现有临床经验而言，一般来说，骨髓毒性一般出现在用药的前两个周期。服药两周后，将检测患者的血常规。如果白细胞和中性粒细胞有3级患者，体征良好，可以继续服药，但血象需要在22天内复查。停药7天后，如果血象仍未恢复，可适当延长停药时间或调整剂量。患者功能恢复后可继续服药，多数患者可耐受，骨髓功能无明显抑制。对于这种毒副作用，临床上也有很好的对症药物。哌拉西林的使用应强调早期观察和随访，这是患者长期治疗的关键。总体而言，哌拉西林在临床使用中非常安全。 张亚男教授:在现实世界的研究中，国外一些研究表明，超过65%的临床医生更喜欢使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。只有6.3%的医生倾向于在一线使用化疗；超过50%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。然而，CDK4/6抑制剂哌拉西林联合内分泌治疗的满意度在现实世界中更高。96.4%的患者认为哌拉西林的治疗达到或超过治疗预期，92.2%的患者认为不良反应等于或好于预期。 在我国，对于HR+的晚期乳腺癌患者，越来越多的医生开始接受内分泌治疗而非化疗的联合治疗。为什么有些医生还是会给病人选择化疗？原因不是CDK4/6抑制剂的疗效和安全性，主要是经济原因。因此，我们也希望好药CDK4/6抑制剂能够尽早进入医保，让更多HR+的晚期乳腺癌患者能够负担得起这种药物，使其更有效。 部署军队，解决抗药性。 姚永忠教授:针对内分泌抵抗的问题，也进行了临床研究。2014年以来，一系列靶向药物尝试进一步提高乳腺癌内分泌治疗的疗效。mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、CDK4/6抑制剂相继出现，HR+/HER2-晚期乳腺癌进入靶向联合治疗时代。 对于HR+晚期乳腺癌，SERM、AI和SERD的TTP/PFS中位数分别可达6个月、10~16个月和16.6个月。CDK4/6抑制剂进一步促进了内分泌治疗的临床获益。AI联合CDK4/6抑制剂实现了中位TTP/PFS的突破，可延长至24.8~28.2个月。 MTOR内分泌耐药HR+晚期乳腺癌患者，晚期耐药HR+乳腺癌患者的中位TTP/PFS分别达到3.2个月、4.6~6.5个月、7.8个月和6.9个月，而晚期耐药HR+乳腺癌患者的中位TTP/PFS被SERD和CDK4/6抑制剂联合用药大大超过，可增加患者的中位TTP/PFS 张亚男教授:目前抗CDK4/6抑制剂后主要有四种选择。由于CDK4/6抑制剂耐药，约40%的患者存在PIK3CA突变。对于有这种突变的患者，可以选择PI3Kα抑制剂联合内分泌治疗。对于无突变的患者，CDK4/6抑制剂可联合其他内分泌治疗，如类固醇AI或非类固醇AI。或者可以更换CDK4/6抑制剂。目前CDK4/6抑制剂有三种。也可以选择mTOR抑制剂，即依维莫司联合内分泌治疗。当然，如果患者由于经济因素无法选择上述策略，化疗也是一种选择。 钱志英教授:随着内分泌治疗的广泛应用，内分泌耐药问题已经成为一个非常重要的临床问题。近年来，内分泌治疗耐药机制的研究为克服内分泌耐药提供了重要思路。生长因子受体通路激活、细胞周期蛋白激酶(CDK)信号通路、mTOR通路和PI3K通路激活以及肿瘤微环境是继发性内分泌耐药的主要机制。目前已有多项新型靶向药物的临床研究成功克服了内分泌耐药性。 目前可联合绝经后HR加晚期乳腺癌治疗的靶向药物有CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂等。其中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗包括一线和二线临床研究，包括PALOMA、MONALEESA和MONARCH系列研究。与内分泌单药相比，CDK4/6联合AI显著延长一线HR+晚期乳腺癌患者的PFS。 从研究历程来看，随着FIRST和FALCON研究的发布，氟维司群取代了AI单药治疗的标准治疗状态，后续关于CDK4/6联合内分泌的一线研究也开始选择氟维司群。例如，PALOMA-3研究的初步结果表明，哌拉西林和氟维司群联合治疗可延长HR+/her 2-/的晚期乳腺癌患者的PFS。同样，基于这项研究的结果，哌拉西林被美国食品和药物管理局批准与氟维司群联合用于晚期或转移性乳腺癌的HR+/HER2-和内分泌治疗。从绝经后期CDK4/6抑制剂的一线研究来看，ASCO最新发表的PRASIFAL研究与CDK4/6抑制剂+AI相比，未能达到CDK4/6抑制剂+氟维司群的研究终点。AI和氟维司群均可与CDK4/6抑制剂联用，两者均被NCCN指南推荐为1类选择。 CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在绝经前HR+晚期乳腺癌患者的治疗中也取得了显著效果。绝经前研究MONALEESA-7研究也证实CDK4/6抑制剂联合OFS(戈舍瑞林)可同时提高整体生存率和生活质量，为绝经后期一线治疗带来了很大希望。 基因测序指导精确治疗 钱志英教授:近年来，乳腺癌等实体肿瘤提倡精准治疗，利用基因测序技术进一步指导临床治疗。对于HR+/HER2-的乳腺癌患者，一线、二线内分泌治疗加CDK4/6抑制剂的选择是基于现有标准，国内外有很多临床研究和临床指南指导临床实践，因此一线、二线治疗的患者不建议进行基因检测。对于二线治疗后的患者，可以依靠基因检测在一定程度上指导后续临床用药。例如，PI3K/AKT/mTOR通路突变的患者已被临床研究证实，或在后线治疗中可选择PI3K抑制剂进行治疗；对于ESR1突变的患者，建议后线尽量不要用AI药物治疗。 在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，PI3K通路的改变是肿瘤恶化、疾病进展和耐药的常见原因。约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因突变。SOLAR-1研究是一项III期全球多中心临床研究，包括在AI治疗期间或之后复发和进展的晚期HR+/HER2-乳腺癌，并比较了PI3K抑制剂阿普利西联合氟维司群和氟维司群单药治疗。还明确了患者体内PIK3CA的突变状态。结果表明，在PIK3CA突变患者中，阿普利昔布联合氟维司群与氟维司群单药治疗相比显著延长了PFS。然而，ASCO今年发表的BYlieve研究进一步支持alpelib+fulvestrant治疗HR+/HER2-和PIK3CA突变的晚期乳腺癌。也说明过去接受过CDK4/6抑制剂耐药的患者有可用的药物进行后续治疗。因此，对于二线治疗和多线治疗的患者，如果有检测条件、临床需求或临床研究相关目标，可以用基因检测指导临床实践。 仅供医学专业人士参考。 版权声明版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：亚西亚健康-肿瘤医生APP”。 责任编辑：肿瘤资讯-小编 排版编辑：Grace |
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