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[JCO]未分化甲状腺癌的免疫治疗 0 459

楼主：阿里2022-01-11 12:03:12 只看楼主

编译：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯未分化癌是甲状腺肿瘤中恶性程度最高、预后最差的病理类型，治疗手段有限，疗效差。除了传统治疗，免疫治疗是目前恶性肿瘤治疗中最受关注的领域，那么以PD-1/PD-L1单克隆抗体为主的检查点抑制剂能否打破目前未分化甲状腺癌的治疗僵局呢？在本月的《临床肿瘤学杂志》(JCO)上，澳大利亚Peter mccallum癌症中心Annette教授发表了一篇综述文章，对PD-L1单克隆抗体治疗未分化甲状腺癌的一项II期临床研究进行了评论，并提到了对未分化甲状腺癌治疗同样热情的靶向药物的应用，以及靶向治疗和免疫药物的联合治疗，让我们可以期待这种难治性恶性肿瘤治疗高峰会出现转机的那一天。

未分化甲状腺癌治疗有限，急需突破性治疗打破僵局。
未分化甲状腺癌，又称间变性甲状腺癌(ATC)，在所有甲状腺恶性肿瘤中仅占1% ~ 2%，但由于恶性程度高、侵袭性强、预后差，非常恐怖。未分化甲状腺癌多发生于60岁以上人群，可为原发性或由其他分化型甲状腺癌转化而来(乳头状癌常见)。未分化甲状腺癌预后差，多数患者在确诊时已有远处转移，导致手术机会错失。而且这种疾病的碘摄取率低，对放射性I131治疗不敏感，化疗等其他全身治疗也无效。目前，未分化甲状腺癌的中位总生存期(mOS)不足4个月，迫切需要更有效的治疗方案来改变这一困境。
OR高达69%，1年生存率80%，靶向治疗开始出现。
除了疗效不佳的传统治疗方案外，临床医生似乎与未分化甲状腺癌无关。近年来，随着靶向肿瘤驱动基因的靶向药物开启了恶性肿瘤精准治疗的新篇章，未分化甲状腺癌也进入了靶向治疗时代。研究发现，25%至50%的未分化甲状腺癌患者存在BRAF V600E突变，这种突变也发生在分化型甲状腺癌和鳞状细胞癌中。当BRAF V600E突变与TERT启动子突变联合时，预后更差。BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的方案于2018年获得美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于治疗BRAF V600E突变且无标准局部治疗方案的不可切除的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌患者。该适应症的获批基于一项II期临床试验，招募的未分化甲状腺癌BRAF V600E突变患者总体有效率高达69%，1年生存率80%，是未分化甲状腺癌前所未有的治疗突破，为BRAF突变检测和靶向治疗奠定了重要地位。

图1未分化甲状腺癌患者的总有效率(来自JCO)
除了BRAF突变外，还有其他可能具有潜在临床治疗价值的驱动基因异常改变，包括RET重排、ALK重排、NTRK融合、TSC2突变等。，但这些基因的突变概率很小。也有一些突变频率较高的驱动基因，如TERT(75%)、TP53(63%)、RAS(24%)，目前缺乏相应的治疗策略。一些多靶点酪氨酸激酶抑制剂(如洛伐替尼等。)也曾尝试过治疗未分化甲状腺癌，但不同研究的结果大相径庭，这可能与未分化甲状腺癌患者通常有其他分化型甲状腺癌有关。
7% CR，非新诊断患者12% PR。免疫疗法正在出现。
除靶向治疗外，免疫治疗是肿瘤治疗领域最具突破性的治疗方案。免疫疗法已经获得美国食品和药物管理局的批准，NCCN指南推荐了恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和其他实体瘤的标准(联合)治疗方案之一。今年5月，Capdevila等学者发表了题为《PD-1在ana整形甲状腺癌中的重磅作用》的文章，揭示了PD-1/PD-L1单克隆抗体免疫治疗药物对未分化甲状腺癌的疗效。
一期和二期试验招募了42名转移性未分化甲状腺癌患者，其中大多数患者接受过其他治疗，包括手术(67%)、放疗(71%)和至少一种全身治疗(化疗和靶向治疗，60%)。所有患者静脉注射400毫克PD-1抑制剂斯巴达克珠单抗(PDR001，诺华开发的PD-1人IgG4抗体)，周期为4周。结果斯巴达克单抗的总缓解率为19%，其中3例患者达到完全缓解(7%)，5例患者评估为部分缓解(12%)，2例患者根据免疫相关反应标准(IRRC)也达到部分缓解。观察到的药物反应与brav600e突变无关。未达到中位反应持续时间(DOR)，但研究结束时观察到的反应持续时间在16.7周至1.6年之间，11名患者接受了50周或更长时间的治疗。治疗相关的不良反应类似于其他实体瘤的免疫治疗。虽然本研究样本量不算太大，但却是目前最有说服力的未分化甲状腺癌免疫治疗临床研究。
这项研究表明，免疫疗法可能是未分化甲状腺癌的潜在突破，这是一种让临床医生感到尴尬的恶性肿瘤。那么有没有一种标志物可以初步预测未分化甲状腺癌对免疫治疗的反应呢？这项研究的数据显示，几乎所有受益于斯巴达克珠单抗治疗的患者PD-L1表达阳性(22C3抗体阳性细胞率≥1%)。PD-L1阳性患者的ORR可达29% (13.2%~48.7%)，中位OS尚未达到(研究结束时部分患者仍存活)，而PD-L1低于1%的患者ORR为0%，中位OS为1.6个月(1.0个月~19.6个月)。这一初步结论表明，未来类似的研究，如基于PD-L1表达式的层次分析，可以更好地反映客观情况。

图2不同PD-L1表达水平患者的OS(来自JCO)
疗效的其他预测因素，如干扰素-γ (RNA水平测试，平均斯皮尔曼系数-0.67)可能指示缓解深度(DpR)。肿瘤突变负荷(TMB)是目前流行的指标，在该研究组患者中处于相对较低的水平(中位数为3.78 mut/Mb)，未发现TMB与疗效之间的关系。特别是，上述BRAF突变与PD-L1的表达和免疫治疗的临床益处没有显著相关性。
本研究证实，针对PD-1/PD-L1的免疫治疗可能是未分化甲状腺癌的有效治疗策略之一。当然，还有一些问题需要澄清。首先，这项研究还没有达到中位反应持续时间，因此斯巴达克珠单抗对未分化甲状腺癌的缓解持续时间如何仍然未知。此外，对斯巴达克单抗无反应患者的耐药机制和治疗策略也值得探讨。
免疫治疗结合靶向治疗也是目前的研究方向之一。目前正在进行的临床试验包括西米普利单克隆抗体联合达拉非尼和曲美替尼的研究(NCT04238624)、洛伐他汀联合帕木单抗的研究(NCT04171622)以及阿珠单抗联合化疗或靶向药物的试验(NCT03181100)。这些结果有望揭示预测未分化甲状腺癌疗效的标志物，探索基于靶向治疗和免疫治疗的更具突破性的方案。让我们拭目以待。
参考文献Annette M. Lim，等，间变性甲状腺癌的免疫治疗；[J]临床肿瘤学杂志，2020年8月

责任编辑：Yoana
排版编辑：Yoana
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