整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯卵巢癌是死亡率最高的妇科肿瘤，复发性卵巢癌的治疗一直是临床医生的难题。对于多次复发的患者，化疗应用有限，疗效不佳，使治疗陷入困境。PARP抑制剂是针对BRCA1/2基因突变卵巢癌的靶向药物。PARP抑制剂凭借其“合成致死”效应，在复发性卵巢癌的二线治疗中取得了诸多成功，为陷入困境的复发性卵巢癌的治疗带来了新的活力。其靶向治疗也更有效地聚焦于真正占优势的PARP抑制剂群体，为卵巢癌的诊断和治疗开辟了新的未来。 潘玲雅，中国医学科学院北京协和医院主任医师，教授，博士生导师 妇产科主任医师、教授、博士生导师。 中国医师协会妇产科分会第八届“好妇产科医生——林杯”获得者 中国女医师协会妇产科委员会副主任委员 中国医师协会妇产科分会会员 中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会委员 国家自然科学基金通信评估专家 教育部学位中心传播评价专家 《基础医学与临床杂志》副总编辑 英国医学杂志中文版编辑委员会 美国妇产科杂志中文版编辑委员会 《生殖医学杂志》编辑委员会 《中华妇产科临床杂志》编辑委员会 卵巢癌是妇科生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。2020年，据估计，全球约有31.4万例卵巢癌新发病例和20.8万例死亡病例[1]。根据国家癌症中心2015年发布的中国癌症统计数据，中国每年新增卵巢癌病例超过5.2万例，死亡病例超过2.25万例。年发病率上升6.3%，年死亡率上升21.6%，呈明显上升趋势[2]。 复发性卵巢癌的治疗一直是临床医生的难题。随着卵巢癌的反复复发，化疗有效率下降，毒副作用逐渐明显。PARP抑制剂是一种针对BRCA1/2基因突变卵巢癌的靶向药物，通过合成致死效应特异性杀灭BRCA1/2基因突变的卵巢癌细胞。越来越多的卵巢癌患者受益于PARP抑制剂治疗。 对于铂敏感的复发性卵巢癌，PARP抑制剂仍然有用。 含铂化疗仍是铂敏感复发性卵巢癌的首选方案，但对于反复复发的患者，化疗的疗效在下降，疾病的短期进展仍是临床治疗的挑战。反复化疗的累积毒性使患者对铂的耐受性逐渐降低，过敏反应的发生率也相应增加，严重限制了铂类化疗的应用。PARP抑制剂无疑给铂敏感复发性卵巢癌患者带来了福音，且其安全性和耐受性良好，背线疗法的疗效已得到证实。 SOLO3研究是一项III期临床研究，比较奥拉帕利和非铂类化疗对卵巢癌铂敏感复发和BRCA1/2突变的疗效。奥拉帕利组的客观缓解率(ORR)明显高于化疗组(72.2% vs 51.4%，OR=2.53，P =0.002)，中位无进展生存期(PFS)也更长(13.4个月)然而，本研究以非铂类化疗为对照，临床专家对此存疑。 ARIEL4是一种对bilu Cappagli和标准化疗(如铂类耐药或部分铂类敏感，使用紫杉醇；如果铂敏感，则使用基于铂的单药或含铂的双药)用于卵巢癌≥2线化疗和BRCA突变复发的III期研究，该研究显示鲁卡帕格利显著改善PFS(7.4个月vs 5.7个月，HR=0.67，P=0.002)[4] QUADRA研究显示，nilapa治疗≥3线复发性卵巢癌的ORR达到28%，中位PFS和中位缓解持续时间(DOR)分别为5.5个月和9.2个月。铂敏感复发患者中，BRCA1/2基因突变的ORR为39%，HRD阳性的ORR为26% [5]。HRD阴性的患者不能从治疗中获益。 令人兴奋的是，在BGB-290-102研究中，国产PARP抑制剂帕米普利显示了后线治疗复发性卵巢癌的治疗潜力。铂敏感复发患者的中位PFS为15.2个月。在gBRCA突变的患者中，ORR高达68.3%，疾病控制率(DCR)为95.1%，中位DOR为13.8个月[6]。 今年ASCO会议刚刚发布的LIGHT研究将铂敏感复发患者分为四个队列:gBRCA突变、sBRCA突变、HRD阳性和HRD阴性，显示奥拉帕利在BRCA突变和HRD阳性人群中疗效最好，18个月总生存率(OS)分别为86.4%、88.0%、78.6%和59.6%[7]。 从以上研究可以看出，BRCA突变人群是单独进行PARP抑制剂线后治疗的最优选人群，其次是HRD阳性人群。那么PARP抑制剂联合其他药物的疗效如何呢？适用人群能否扩大？ 在研究4中，奥拉帕利联合西地那非用于治疗铂敏感复发性卵巢癌。中位PFS为17.7个月，而单独奥拉帕利组为9个月(HR=0.42，P=0.005)[8]。后来ⅲ期临床研究GY004的结果并没有显示奥拉帕利联合西地那非的疗效优于化疗(PFS HR=0.0856，P=0.077)。然而，仔细分析gBRCA突变组后，ORR(89%对71%)和PFS(18.0个月对10.5个月)之间仍有一定的数值差异，疾病进展或死亡的风险降低了40% AVONOVA研究了奈拉帕利联合贝伐单抗与单用奈拉帕利治疗铂敏感复发性卵巢癌的疗效，结果显示，联合方案较单用奈拉帕利显著延长PFS(11.9个月vs 5.5个月，HR=0.35，P 综上所述，PARP抑制剂在后线治疗中的疗效已得到证实，且相关不良反应轻微。对于多线治疗后不能耐受化疗副作用的铂敏感复发性卵巢癌患者，未来PARP抑制剂可作为替代治疗方案之一。在CSCO指南中，PARP抑制剂被推荐用于既往接受过三线或以上化疗的BRCA基因突变患者的二线治疗。如果没有BRCA突变，推荐使用雷帕利加贝伐单抗。 PARP抑制剂是一种很有前途的治疗铂类耐药复发性卵巢癌的方法。 在复发性卵巢癌的治疗中，铂类耐药患者的治疗是最棘手的问题。目前指南推荐的非铂类化疗或抗血管生成药物总体有效率不足20%。 PARP抑制剂在铂类耐药复发性卵巢癌中显示出良好的治疗前景。在研究42的研究中，铂耐药患者奥拉帕利的ORR为30%，铂难治患者的ORR为14%。铂耐药患者的中位缓解持续时间(DOR)为8个月[11]。在QUADRA研究中，27%的BRCA1/2基因突变患者和10%的HRD阳性患者为铂类耐药或难治性尼拉帕利患者，而CLIO研究为III期临床研究。结果显示，奥拉帕利组和化疗组BRCA1/2基因突变患者的ORR分别为36%和0%，野生型患者的ORR分别为13。所有患者的中位PFS为2.9个月，奥拉帕利组和化疗组的中位PFS分别为2.9个月和3.4个月[12]。 在BGB-290-102研究[6]中，接受帕米普利治疗的BRCA突变和≥3线铂耐药复发患者的中位PFS、中位OS、ORR、疾病控制率(DCR)和疾病控制率(DCR)分别达到6.2个月、13.6个月和31.6%(6/19)。基于BGB-290-102研究的结果，帕米普利已被国家医药产品管理局(NMPA)批准用于治疗已接受二线或以上化疗且具有胚胎BRCA突变(gBRCA)的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。它也是中国唯一含有铂类耐药复发性卵巢癌适应症的PARP抑制剂。值得注意的是，在BGB-290-102研究中，6.2个月的中位PFS意味着6.2个月的无铂间隔，这是否能使患者从铂抵抗逆转为铂敏感值得期待。 PARP抑制剂口服方便，耐受性好，在后线治疗中优势明显。 在安全性方面，化疗药物的毒副作用会让很多晚期患者望而却步。PARP抑制剂毒性相对较轻，耐受性较好。另外，PARP抑制剂口服，方便，可以在家服用。与静脉化疗相比，患者的依从性更好。 PARP抑制剂为卵巢癌复发患者带来新的活力。 对于复发性卵巢癌患者来说，选择化疗药物进行背线治疗受到很大限制，PARP抑制剂在这部分患者中显示出有希望的潜力。现有研究证实，PARP抑制剂对铂敏感复发或铂耐药复发的卵巢癌患者显示出良好的疗效。与化疗相比，PARP抑制剂的不良反应较少，治疗费用也在逐渐降低。因此，对于不能耐受/接受化疗的患者，可考虑使用PARP抑制剂进行二线治疗，尤其是BRCA1/2基因突变或HRD阳性的患者。此外，在BGB-290-102研究中，帕米普利在铂耐药患者中的中位PFS达到6.2个月，如此长的无铂间隔可能会恢复对铂的敏感性。PARP抑制剂正在为复发性卵巢癌患者带来新的活力。所谓“选择靶点没有困难”，聚焦真正适合PRAP抑制剂的人群，探索治疗的新未来。 参考文献[1] Sung H，Ferlay J，Siegel RL，等. 2020年全球癌症统计:GLOBOCAN对全球185个国家36种癌症发病率和死亡率的估计。CA癌症J Clin，2021；71(3): 209-49. [2]陈w，郑r，巴德PD，等.中国癌症统计，2015 .CA癌症J Clin，2016；66(2): 115-32. [3] Penson RT，Valencia RV，Cibula D，等.在铂敏感复发卵巢癌和种系BRCA1/2突变(SOLO3)患者中奥拉帕利与非铂类化疗的比较:一项随机三期试验。J Clin肿瘤科，2020年；38(11): 1164-74. [4] Rebecca K，Alla L，Alexander F，等. Rucaparib与化疗在晚期复发卵巢癌和有害BRCA突变患者中的比较:来自ARIEL4的有效性和安全性，一项随机3期研究。2021年SGO，abs 11479。 [5] Moore KN，Secord AA，Geller MA，等. Niraparib单药治疗晚期卵巢癌(QUADRA):一项多中心，开放标记，单臂，2期试验。柳叶刀肿瘤，2019年；20(5): 636-48. [6]吴x，朱军，王军，等.帕米帕利在中国晚期卵巢癌患者中的2期研究。ESMO，2020年；海报:820P。 [7] Mathews C，Simpkins F，Cadoo K，等.通过BRCA突变(BRCAm)和同源重组缺陷(HRD)治疗铂敏感复发卵巢癌(PSR OC)患者(pts)的Olaparib治疗(Tx)现状:II期LIGHT研究的总生存期(OS)结果。2021年ASCO，abs 5515。 [8]刘，Barry WT，Birrer M，等.塞地拉尼和奥拉帕利联合与单独奥拉帕利治疗复发性铂敏感卵巢癌女性患者:一项随机2期研究。柳叶刀肿瘤，2014年；15(11): 1207-14. [9]刘，布雷迪MF，Matulonis UA，等.一项比较单剂奥拉帕利或塞地拉尼联合奥拉帕利与标准铂类化疗治疗复发性铂敏感卵巢癌的III期研究。2020年，abs 6003。 [10] Mirza MR，vall Lundqvist E，Birrer MJ，等. niraparib加贝伐单抗与Niraparib单独治疗铂敏感复发性卵巢癌(NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24):一项随机2期优越性试验。柳叶刀肿瘤，2019，20(10):1409-1419。 [11] Domchek SM，Aghajanian C，Shapira-Frommer R，等. olaparib单药治疗晚期卵巢癌种系BRCA1/2突变携带者和3个或3个以上既往治疗系的疗效和安全性。妇科肿瘤，2016年；140(2): 199-203. [12] Vanderstichele A，Nieuwenhuysen EV，Concin N，等. olaparib单药治疗与化疗治疗铂类耐药卵巢癌的随机II期CLIO研究。ASCO，2019年；摘要5507。 责任编辑：Linda 排版编辑：huajie版权声明 版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：亚西亚健康-肿瘤医生APP”。 |
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