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“这（招募患者做临床试验）是合法合规的吗？” 不久前，厚普医药总经理王亚楠到某四线城市一家医院谈临床试验合作，刚一开口，医院神经内科主任的发问就让他哭笑不得。 这是他工作中并不鲜见的场景——尽管他的公司已经帮助3万余名患者通过新药临床试验获得了治疗机会。 2021年11月10日，国家药监局药品评审中心发布的《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》显示：2020年度共登记临床试验2602项，较2019年（2386项）总体增长9.1%。 近日，中国创新药公司百济神州登陆上交所科创板，成为全球首家在纳斯达克、港交所和上交所三地成功上市的公司。 这是中国创新药发展中同时存在的硬币两面——产业飞速发展以及认知鸿沟清晰且逾越艰难。 01 寻找受试者，越来越难 每隔一周的周三，三甲医院临床试验中心的医生小吴都会抽出小半天时间，在医院信息系统中筛查病人。 这项看似简单的工作有时需要几年才能最终完成——之前的这段时间，在医院里贴海报、立易拉宝、官微推送、找招募公司合作、从病历系统中筛选病人，都是小吴普通又重要的日常工作，但“即便如此，一个月能够入组一两个患者就不错了”，他告诉赛柏蓝。 “找人难”是临床试验执行方普遍面临的困境，王亚楠对此有更深的感触。 “每当和患者说到临床试验时，总能见到他们满脸写着‘我不要做小白鼠’的抗拒。” 王亚楠对赛柏蓝谈到。 对新药研发与临床试验的不了解与不理解，比想象中存在得更广泛。 有基层医院科主任曾建议一位符合入组条件的患者参与王亚楠所负责的临床试验，科主任与患者沟通时，患者很恐惧地问医生：“为什么你不给我治了？让我去北京，是不是我的病又严重了？” 临床医生和王亚楠们遇到的问题，在大数据下得到了具象的呈现。 《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020 年）》披露数据：2020 年度登记的临床试验中，获批后一年内启动受试者招募比例不足一半（45.4%）；2020年完成的临床试验中仍以I期临床试验为主，平均完成时间为95.7天；完成的III期临床试验仅为5项，平均完成时间176.6天。 与此同时，在登记的药物临床试验目标入组人数（国际多中心临床试验以国内目标入组数计）平均值为320人，其中53.2%（783项）临床试验目标入组人数≤100。 药物临床试验是指以药品上市注册为目的，为确定药物安全性与有效性在人体开展的药物研究，通常包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验以及生物等效性试验等；往往从Ⅱ期临床开始，就要筛选符合条件的患者作为受试者入组。 “Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验都是上市前试验，Ⅳ期临床是上市后再评价。通常来讲，Ⅰ期主要做健康受试者的耐受和药物代谢动力学，Ⅱ、Ⅲ期做病人大临床。”某高校药物研究所研究员向赛柏蓝解释说。 “进行临床研发时，招募主要由参加临床试验的医院负责，我们帮助临床研究者了解试验方案以及入组标准，由研究者评估做出是否入组的决定。”有药企研发人员表示。 多位受访人均认为，近年来监管层对于临床试验方案设计的要求愈加严格，对受试患者的要求越来越精确，以及与国际临床试验标准和伦理“对齐”，也客观使得受试者招募工作必须迎接更大的挑战。 而临床试验机构的缺口难题则更加现实——受制于医疗资源分布不均的现状，目前国内绝大部分具备临床试验资质的中心都集中于北上广等一线城市大医院，临床试验机构缺口大，“难上加难”。 有临床试验研究专家告诉赛柏蓝，国内具有临床试验资格的风湿免疫科有100余家，一些单抗类和小分子抑制剂的风湿免疫药物研发企业集中化比较明显，且同款药物存在开展多个适应症的临床研究。比如药物分别在RA（反应性关节炎）、AS（强直性脊柱炎）、PsA（银屑病关节炎）等适应症开展临床研究，而这些适应症又都集中在风湿免疫科——这不仅导致研究药物数量集中，开展试验数量居高不下，让本来就数量不多的认证科室雪上加霜。 而另一边，药企在创新药研发的加速一直在继续，热门品种甚至开始贴身互搏。 CED数据显示，在2020年度登记的2602项临床试验中，靶点同质化较为明显，主要分布在PD-1、VEGFR、PD-L1等，细胞治疗仍以CD19靶点为主。  2016～2020年登记临床试验的药品品种前10位靶点及适应症分布（数据来源：CDE，东兴证券研究所） “种种原因造成大型研究医院异常拥挤，临床试验速度可想而之。”王亚楠进一步向赛柏蓝分析说，“一家医院可能承接了两个、三个甚至更多的项目，启动后的具体实施要按照顺序进行，又会导致某个企业甚至几家企业临床试验时间过长，三年甚至更久还未完成患者招募，严重占用其他药品的研发车道。” 02 风来了，钱也来了 新风口，从20年前吹过。 2001年11月10日晚，随着时任第四届世界贸易组织（WTO）部长会议组委会主席尤素夫·候赛因·卡马尔手中的木槌落下，中国正式成为WTO新成员。 自此，中国医药产业的发展有了更多可能性。 在中国加入WTO，而美国又经历人类基因组大泡沫破灭后，以贝达药业创始人王印祥、张晓东和丁列明等为代表的一批科学家选择回国创业，投身新药研发行业之中。 2015年，“流量明星”PD-1闯入大众视野，第一个国产PD-1药物——君实生物的特瑞普利单抗获得临床试验批准。信达生物、恒瑞医药和百济神州等国产公司也紧随其后，共同开启了中国的PD-1时代。 与此同时，一条在之后很长时间都被广泛效仿的“license in”（产品引进）之路，即将被再鼎生动演绎。 2016年，再鼎药业从国外拿到一款Parp抑制剂分子（卵巢癌药物）中国区开发权，在药品审批加速改革、资本助推的风口下迅速上市，从而探索了一条以license in模式快速引进早期管线，利用国内外药品研发“效率差”赚快钱的商业路径。 2018年，两大交易所科创板为未盈利生物药企撕开口子，创新药企带来更快增值变现想象空间，中国创新药行业瞬时被推向顶峰，与之关联的临床试验场也感受到了潮水汹涌。  2016～2020年国内药品申请情况 （数据来源：CDE，东兴证券研究所） 在2021年以扎堆成为典型的PD-1，在那时开始蠢动，大量申报审批之下，各大临床研究中心（医院）肿瘤患者开始“供不应求”。 “中国的PD-1不是用来注射的，都可以用来洗澡了。”有业内人士对赛柏蓝发出这样的感慨。CED的数据可以佐证，2016～2020年登记临床试验的药品品种中有75件聚焦PD-1靶点。 而支付端的强力推动，全球最大付费方中国医保的强力介入，通过医保准入谈判的经济途径，将大量创新药的商业化落地与实现，变成了曾经不敢想象的真实。 2020年一季度，即便是在疫情的冲击下，处于执行期的89个医保谈判品种仍保持了快速增长的势头，销售金额同比增长23.30%，销售数量同比增长122.44%，通过以价换量迎来了市场的发展良机。 据米内网数据，大部分在2019年首次成功进入医保目录的国产1类新药，2020年在中国公立医疗机构终端的销售额均有大幅增长，如恒瑞的马来酸吡咯替尼片、信达的信迪利单抗注射液，一跃成为了超10亿大品种，而第一个由中国本土研发孵化的国际首创原研药罗沙司他胶囊，更是暴涨了6278.07%。 尽管价格“跳水”，相比起之前动辄七八年才更新一次的医保目录，政策端医保付费、谈判形式的引入，成为我国创新药研发“高歌猛进”强力的推动因素。 03 折桂与折戟，一字之遥 折桂与折戟，一字之遥。 7月初，医药股全线飘绿。 此前，CDE就《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》公开征求意见——文件发布当日，两大CRO龙头药明康德、泰格医药股价应声下跌，多支CRO/CMO/CDMO个股跳水，市场深受震动。 指导原则传递了两方面信息：在药物进行临床对照试验时，一是应尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物；二是新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标。 市场分析普遍认为，新政之下，以往低效的、低水平的“伪创新药”将因此被终结。 尽管2021年的疫情仍在反复，但王亚楠依旧奔波于不同城市间去招募受试者。 “2009年，我刚接触CRO行业的时候，中国的药品临床试验还处于一个2G的时代，如今我们已经在向4G时代进发，也会随着整个大环境的变化迈向5G”。王亚楠感慨。 他认为，在中国创新药不断图强的过程中，药监部门已经为企业扫清了不少障碍，尤其是在加入ICH后，监管越来越专业规范，虽然最底层的普及、支持还有待进一步加强，但所有的进步更需要的是时间和必要的耐心。 值得注意的是，今年4月15日，药审中心发布了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则(试行)》，计划将针对全球尚未批准儿童应用，但境内外指南已明确推荐儿童应用的药品，进行回顾性研究或探索真实世界数据支持儿童用药研发的模式，切实解决针对儿科临床试验周期长、招募困难、安全性风险高等因素。 不久前，国家药品监督管理局药品审评中心苏娴等在《中国食品药品监管》杂志撰文提到，药审中心已经针对个别研发过热的领域着手引导企业理性开发，将有限的审评资源用在具有明显临床价值的创新药物和急需药物上。 文中提到，2020年药审中心开通了多条药品加快上市注册程序通道；近年制修订指导原则300余个；2021年上半年已有21个1类创新药物获批上市，且治疗领域主要涉及突发公共卫生事件应急所需防治药品以及肿瘤、罕见病和免疫系统疾病等临床急需药品，其中多个为我国自主研发并拥有自主知识产权的产品——文中强调：引导新药差异性研发是接下来药品审评中心的重要工作方向。 而在某知名CRO公司研发人员的眼中，基础研究和高校中的成果产业化或是未来新药临床更顺利的一个突破点。 “现在受到集采的影响，越来越多的企业开始向创新药方向发展或者去寻找First In Class的药物。”上述研发人员认为，我们目前很大的困难在于基础研究，对于药物靶点的理解和验证还比较落后，这也是现阶段仍落后于国外的地方。 长远来讲，建立完善的成果转化机制，完整的药品研发生态，药品研发真正的春天一定会到来。 毕竟，谁也不曾想到，从2011年第一个自主创新药盐酸埃克替尼获批上市，到2021年中国创新药市场是否存在“泡沫”成为行业热话题，中国仅仅用了十年。 下一个十年，中国创新药能否再度开辟出从0到1的发展新赛道？ 惟心所欲，一苇以航。 |
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