肺癌已经成为肿瘤死亡的第一大原因。DNA测序技术的进步提高了人们对肺癌的认识。肺腺癌中最常见的驱动基因是KRAS（32%）和EGFR（11%）。表皮生长因子受体（EGFR）是酪氨酸激酶受体家族，表达于包括肺癌在内的多种类型的肿瘤。EGFR通过激活关键的致癌信号通路，包括Ras-Raf-Mek和PI3K-Akt-mTOR，参与肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成。EGFR抑制剂的应用明显改善了晚期肺癌患者的生存，并开启了肺癌个体化治疗时代。 肺癌已经成为肿瘤死亡的主要原因。DNA测序技术的进步提高了人们对肺癌的认识。肺腺癌最常见的驱动基因是KRAS(32%)和EGFR(11%)。表皮生长因子受体(EGFR)是酪氨酸激酶受体家族，在包括肺癌在内的多种肿瘤中表达。EGFR通过激活关键致癌信号通路，包括Ras-Raf-Mek和PI3K-Akt-mTOR，参与肿瘤增殖、侵袭、转移和血管生成。EGFR抑制剂的应用明显提高了晚期肺癌患者的生存率，开启了肺癌个体化治疗的时代。 01现状 EGFR靶向治疗包括EGFR-TKIs和EGFR单克隆抗体。 第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂 1. 吉非替尼 在一线治疗中，3项研究（IPASS，WJTOG3405和NEJ002）结果显示：在晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与化疗相比，吉非替尼明显改善PFS和ORR，然而 OS无明显差异。一项Ⅳ期研究显示，吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的中位无进展生存（median PFS, mPFS）为9.7个月，ORR为50.0%。CTONG1304研究针对既往接受吉非替尼和化疗进展后的NSCLC患者，结果提示再次给予吉非替尼仍然有效。 2. 厄洛替尼 厄洛替尼用于NSCLC一线治疗的主要证据来自于ENSURE、OPTIMAL、CTONG0802和EURTAC研究。与含铂双药化疗相比，厄洛替尼显示出更好的mPFS和ORR，但未显示OS获益。 3. 埃可替尼 伊替替尼是中国制造的第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，目前仅在中国人群中进行研究。说服的研究证实，在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗中，与化疗相比，经济学替尼改善了mPFS。ICO研究发现，在二线治疗中，与吉非替尼相比，伊科替尼在PFS中没有表现出劣势。 第二代EGFR-TKIs 1. 阿法替尼 阿法替尼在NSCLC领域的研究数据主要来自于LUX系列研究，包括LUX-Lung 3/6/7/8等。在一线治疗中，阿法替尼显示出优于化疗的PFS获益，改善ORR，提高患者的生存质量，且对EGFR罕见突变（如G719X、S7681、L861Q）效果显著。与吉非替尼或厄洛替尼相比，阿法替尼延长了患者的PFS和OS。LUX-Lung 8研究奠定了阿法替尼在肺鳞癌中的二线治疗地位。而且在对第一、二代EGFR-TKIs耐药的无T790M突变患者中，应用阿法替尼仍能取得临床获益。 2. 达克替尼 达替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效明显优于吉非替尼。患者mPFS为14.7个月，中位生存时间(mOS)为34.1个月，30个月OS率为56.2%。在二线及以上治疗中，ARCHER 1009和BR.26研究均发现达替尼和厄洛替尼疗效相似。 第三代EGFR-TKIs 1. 奥希替尼 赫替尼是一种不可逆的抑制剂，通过ATP位点的Cys797残基与EGFR结合。 在一线治疗中，FLAURA研究发现，奥昔替尼显著提高了患者的生存率。与第一代TKIs相比，奥昔替尼组的mPFS为18.9个月。两组的ORR相似，奥昔替尼组的中位缓解持续时间(mDoR)为17.2个月，mOS为38.6个月。罕见EGFR突变患者的mOS为8.9个月，其中L861Q患者的mOS为19.3个月，1例外显子19插入(19个外显子)的患者在治疗后有高达16.8个月的部分应答(PR)。本研究中，EGFR罕见突变人群的临床获益低于敏感突变患者，需要进一步前瞻性研究。 在二线治疗中，AURA研究显示，奥昔替尼治疗EGFR-TKIs T790M突变患者明显优于化疗。奥昔替尼组的ORR为62%，疾病控制率(DCR)为90%，mPFS为12.3个月。 西替尼三线治疗非小细胞肺癌患者也有优势，其mPFS和ORR明显优于多西他赛加贝伐单抗。 2. 阿美替尼 Ametinib是目前国内唯一上市的第三代EGFR-TKIs。我们组进行的一项II期临床研究，阿米替尼治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，显示出良好的临床获益，ORR为52%，DCR为92%，mPFS为11个月。 3. 其他第三代EGFR-TKIs 伏美替尼和abivertinib是国产的第三代EGFR TKIs，治疗T790M突变患者疗效较好，其中abivertinib对无症状的脑转移（brain metastasis, BM）NSCLC也可以达到良好的效果。其他高效、选择性第三代EGFR抑制剂（如AZD3759、TAS-121、ASP8273等）正在研发中。 第四代EGFR TKIs EAI045是第一个第四代EGFR抑制剂，其与ATP位点的结合独立于Cys 797，从而克服了T790M/C797S突变患者的耐药问题。既往临床研究发现，EAI045与西妥昔单抗治疗EGFR三突变(L858R/T790C797S)非小细胞肺癌有明显的协同作用。 JB-04-125-02是在EAI045基础上开发的小分子变构抑制剂，具有更强的抑制活性。临床前研究表明，单独使用JBJ-04-125-02具有良好的肿瘤抑制作用。与EAI045+西妥昔单抗相比，oxitinib +JBJ-04-125-02毒性更低，抗肿瘤活性更强。 布加替尼为选择性双靶点(ALK/EGFR)抑制剂，T790M获得性耐药突变患者的ORR为25%。加替尼联合西妥昔单抗在EGFR/C797S/T790M三突变非小细胞肺癌患者中显示出良好的疗效，因此布加迪尼有望克服C797S的耐药性，成为第四代EGFR-TKIs。 EGFR单克隆抗体 EGFR-TKIs靶向EGFR受体的胞内结构域，而EGFR单克隆抗体结合EGFR受体的胞外结构域，阻断这一信号通路。EGFR单克隆抗体通常与化疗联合使用。 1. 西妥昔单抗 一线治疗中，LUCAS、SWOG S0342和FLEX等研究显示西妥昔单抗+化疗较单纯化疗或放化疗明显改善患者的PFS和OS。但在二线及以上治疗中，西妥昔单抗+化疗并未改善生存，且明显增加AEs。 2. necitumumab INSPIRE研究发现，化疗+necitumumab与单纯化疗在非小细胞肺癌患者中的生存率没有显著差异。SQUIRE研究显示，与化疗相比，一线使用西妥昔单抗加化疗显著提高了ⅳ期肺鳞癌患者的生存率。 3. panitumumab 对于晚期非小细胞肺癌患者，与化疗相比，一线使用panitumumab联合化疗并不能提高疗效，反而会增加不良事件。 4. matuzumab 在晚期NSCLC患者中，二线使用matuzumab+化疗对比单纯化疗，能够改善ORR和mOS，但差异无统计学意义。 5. nimotuzumab 在JapicCTI-090825研究中，尼妥珠单抗+顺铂/长春瑞滨+胸部放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌有效，ORR为70%，mPFS为11.1个月。目前大多数临床研究表明，EGFR单克隆抗体联合化疗是安全的，但生存获益不明显。未来的研究将集中在寻找有效的预测性生物标志物，以选择可能受益的人。 02机会 综合疗法 1. 与抗血管药物联合 与一线使用厄洛替尼单药相比，厄洛替尼+贝伐珠单抗可以改善NSCLC患者的生存，1年PFS率为55%，但PFS获益并未体现在OS方面。RELAY研究显示，与单药TKIs治疗相比，厄洛替尼+ramucirumab明显改善NSCLC患者的PFS和DCR。阿法替尼+贝伐珠单抗治疗对EGFR突变获得性耐药NSCLC患者具有良好的临床疗效，DCR达90.7%。 2. 与化疗联合 一线治疗中，与单纯化疗或吉非替尼相比，化疗加吉非替尼显著改善非小细胞肺癌患者的全氟辛烷磺酸和OS。徐等对敏感突变型肺腺癌进行了研究，结果显示培美曲塞+卡铂+经济学替尼组的PFS、ORR和明显优于单用经济学替尼组。二线治疗中，与单纯化疗相比，吉非替尼+化疗并未改善非小细胞肺癌患者的mPFS，且OS更差，提示肿瘤进展后继续使用基于化疗的第一代TKIs可能导致更差的临床结局。杨等发现，对于第一代TKIs耐药患者，继续使用TKIs药物联合化疗是安全有效的。无论治疗顺序如何，厄洛替尼+化疗均能显著提高患者的生存获益。 3. 与免疫治疗联合 在晚期EGFR突变NSCLC患者中，纳武利尤单抗+厄洛替尼的ORR为15%，24周PFS率为48%，DoR最长者达38.2个月。虽然免疫治疗+EGFR-TKIs显示出良好的初步疗效，但AEs发生率也更高。因此，除PD-L1之外的其他生物标志物研究可能有助于选择合适的患者进行联合免疫治疗。 4. 不同EGFR抑制剂的联合治疗 在一项ⅰ B期研究中，阿法替尼联合西妥昔单抗对第一代TKIs耐药患者有效，这些患者在阿法替尼治疗后再次进展，ORR为11%，mPFS为2.9个月。 5. 其他联合治疗 厄洛替尼联合抗激素药物氟维司群可改善患者的全氟辛烷磺酸和OS。与单用厄洛替尼相比，厄洛替尼联合替伐替尼(MET抑制剂)可提高耐受性较好患者的生存率。在ECOG-ACRIN 1512研究中，与单独使用埃罗替尼相比，单独使用埃罗替尼组和埃罗替尼+卡波替尼组的PFS均显著更高。 辅助/新辅助治疗 新辅助治疗 constant g 1104研究比较了吉非替尼和化疗对术后患者的疗效。吉非替尼组的中位无病生存期(DFS)明显长于化疗组，OS无明显差异。因此，吉非替尼对DFS患者的生存优势并没有转化为OS益处。厄洛替尼使根治性切除率提高到68.4%，病理缓解率提高到21.1%，ORR提高到42.1%，mDFS提高到10.3个月，OS提高到51.6个月。INN06研究中，西妥昔单抗+顺铂+多西他赛治疗组51.3%患者术前实现PR，8%患者术后证实完全病理缓解，mPFS为22.5个月，未实现mOS，5年OS率为58%。 术后辅助治疗 EVAN的研究表明，与化疗相比，埃罗替尼使DFS率增加了2年。在SELECT研究中，埃罗替尼组的MDF和mOS未能满足。与历史数据相比，2年DFS率提高，复发率降低，复发后再次接受厄洛替尼治疗的患者可长期获益。ADAURA研究的最新结果显示，奥昔替尼在1年、2年和3年的DFS率分别为97%、89%和79%，远高于安慰剂组。肿瘤复发或死亡风险降低79%，OS结果值得期待。 03挑战 EGFR TKIs抵抗组织 几乎所有患者在接受EGFR-全膝关节置换术治疗后的24个月内都出现了疾病进展。耐药机制包括EGFR依赖型和独立型耐药。在第三代TKIs耐药患者中，约三分之一为EGFR二级突变，主要发生在残基C797、L718和L792上。 1. EGFR依赖性耐药 超过50%的EGFR依赖耐药性是由T790M突变引起的。奥昔替尼是T790M突变的抑制剂，C797S的点突变是奥昔替尼常见的耐药突变。在EGFR del19/C797S/ T790M三重突变介导的耐药患者中，加替尼+西妥昔单抗显示出协同作用。EAI045和JBJ-04-125-02是专门针对C797S的第四代EGFR-TKIs。外显子20 ins是近年来EGFR耐药机制的研究热点。第20外显子组胰岛素抵抗患者的平均生存期为36%，DCR为67%，平均生存期为8.3个月。其他有效的药物包括博兹替尼、TAK-788和luminespib。 2. EGFR非依赖性耐药 主要机制是MET和HER2信号通路的激活，其他耐药机制包括PI3K/Akt/mTOR、RAS-MAPK信号通路紊乱、上皮-间质转化(EMT)和小细胞表型转化等。 我们课题组主导的ⅰ B期临床研究表明，奥昔替尼联合伏立替尼(MET-TKI)对MET扩增患者具有较强的抗肿瘤活性，ORR为64%(均为PR)，mPFS为9.1个月。卡马替尼+吉非替尼最初对EGFR突变和MET扩增的非小细胞肺癌患者有效，总体ORR为27%，MET拷贝数& ge6例患者的ORR为47%。 中枢神经系统转移灶的治疗 与单独使用埃克替尼相比，放疗联合埃克替尼可改善颅内PFS。依替尼的中位颅内PFS (IPFS)优于全脑放疗加化疗。与其他TKIs相比，奥昔替尼具有更强的血脑屏障穿透能力、更高的抗中枢神经系统(CNS)肿瘤活性、更高的大剂量(160 mg)对BM的治疗效果、70%颅内ORR和11.7个月中位IPFS。OCEAN研究首次探讨了奥昔替尼在T790M患者放疗前的疗效。结果显示，脑转移瘤的缓解率为70%，中位IPFS为7.1个月，这表明放疗前使用奥昔替尼对该人群的疗效更好。此外，拉兹替尼和阿米替尼在BM中也显示出临床疗效。 关于EGFR全膝关节置换术治疗脑膜转移瘤的数据很少。在AURA3研究中，奥昔替尼最初显示出活性，57.1%(4/7)的LM患者得到有效治疗。 EGFR突变在非鳞状细胞癌中约占15%~40%。EGFR靶向治疗包括EGFR-TKIs和EGFR单克隆抗体。EGFR单克隆抗体具有成为放疗或化疗增敏剂的潜力，可用于治疗EGFR突变型非小细胞肺癌。EGFR全膝关节置换术能显著改善患者的PFS，且比化疗更安全。尽管EGFR-TKIs已被批准为治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的首选方案，但主要的临床试验并未显示OS获益。 对于EGFR突变患者来说，TKIs耐药性是不可避免的巨大临床挑战。CNS是最常见的进行性部位，与其他TKIs相比，oxitinib具有更好的血脑屏障通透活性和抗脑转移活性。高达50%的接受第一代和第二代TKIs治疗的患者将产生T790M突变耐药性，而oxitinib在随后的二线治疗中显示出PFS益处。除了最常见的T790M耐药突变外，其他耐药机制仍有待探索。为了改善EGFR突变非小细胞肺癌患者的预后，有必要针对不同的耐药机制开发新的抑制剂，并探索联合治疗的效果。 这张图片来自互联网。仅供读者参考，版权归原作者所有。转载此文是为了传递更多正能量信息，侵权删除。 |
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